半胱胺对机体免疫功能的影响及作用机理

张 磊 （山东省烟台市牟平区畜牧兽医工作站 264100）

邱少红 （山东省烟台市牟平区武宁畜牧兽医工作站）

半胱胺对免疫的调节作用主要表现在对炎症反应的调节和对细胞免疫的调节两个方面。调节途径主要包括半胱胺自身的还原性巯基、耗竭生长抑素及限制谷胱甘肽的合成等。

半胱胺(Cysteamine，CS)，又称β-巯基乙胺，分子式为HSCH2CH2NH2，作为一种新型的非激素生理调节剂，对体内消化、代谢、激素分泌[1]有重要的调节作用。半胱胺对免疫系统也有重要影响主要包括抗炎和促进细胞免疫两个方面。

1 半胱胺对炎症反应的影响

炎症是粒性细胞在受伤或感染部位粘附、聚集的过程。这是一个由很多特殊因子如前炎症因子、前列腺素、活学增活素、P物质等调控的复杂过程。前炎症因子和活学增活素激活炎症细胞和相关酶如一氧化氮合酶、二氢尿嘧啶脱氢酶(NADH)的活性，产生大量的活性氮(RNS)和活性氧族(ROS)，破坏细胞结构，包括细胞膜及细胞内蛋白质、谷胱甘肽、线粒体、DNA等，使细胞坏死、凋亡，进而清除那些被感染的细胞[2]。当炎症反应只限于局部时，具有保护机体免受损伤和感染的作用。但是，炎症反应过度发生或持续时间过长，会对机体正常组织造成损伤甚至引发多种疾病。因此，控制炎症反应的适度发生对机体恢复至关重要。

Gyires[3]的试验表明半胱胺可以抑制角叉藻聚糖引起的炎症反应，并得出此作用是半胱胺巯基(SH-)的作用。Kourounakis[4]等证明半胱胺与4种非甾体抗炎药(双氯芬酸、托灭酸、布洛芬、吲哚美辛)的化合物具有很强的抗炎抗氧化活性，能够显著减少使用非甾体抗炎药时体内产生的酸性物质，抑制胃肠溃疡和炎症反应，起到抗炎和细胞保护的作用，这在临床上具有重要意义。但半胱胺的抗炎作用很复杂。OMAR[5]等试验证明半胱胺的抗炎作用有剂量依赖性，对不同致炎因素引起的炎症，其抗炎效果也不相同。皮下注射低剂量(12.5、25、50、100mg/kg)半胱胺，可长期缓解角叉藻聚糖引起的炎症反应，抑制效果随剂量的增加逐渐减弱(52.3、40、40.7、26.3%)。高剂量(300mg/kg)半胱胺的抗炎效果较差(16.2%)。提前4h注射高剂量半胱胺对角叉藻聚糖和福尔马林引起的炎症反应没有影响，但对组织胺引发的炎症有抵抗作用。局部注射半胱胺有轻微的促炎作用。

半胱胺对炎症的调节机制主要有以下几个方面：其一、半胱胺的还原性巯基能有效的清除自由基如羟自由基和氧自由基，使DNA免受自由基攻击，并通过化学调节或化学修复保护、修复DNA，对组织、细胞起到保护的作用[6]。其二、半胱胺是合成谷胱甘肽的限制性底物，后者通过调节细胞周期、稳定细胞内环境保护细胞免受ROS的损伤，减少细胞内谷胱甘肽浓度引起慢性炎症反应[7]。Pena[8]等证明谷胱甘肽的浓度与炎症因子IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α的浓度呈负相关。其三、半胱胺是生长抑素的耗竭剂，试验表明，生长抑素是重要的抗炎肽，它抑制外周血白细胞体积及浓度，降低炎症因子(IL-1、TNF-α)和神经肽(SP、CRH)含量，300 mg/kg半胱胺降低组织生长抑素含量，削弱生长抑素的抗炎作用，因此，高浓度的半胱胺在一定程度上促进炎症的发生[9]。

2 半胱胺对细胞免疫的影响

研究表明，半胱胺对细胞免疫具有促进作用。Tapank等发现在日粮中添加30、45mg/kg半胱胺可显著提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬指数、血清溶血素水平和脾脏淋巴细胞转化率[10]。沈赞明等证明口服半胱胺提高泌乳20-42周奶牛淋巴细胞转化率和淋巴因子IL-2浓度[11]；每日从瘤胃 瘘管灌注包被的半胱胺CT2000(50mg/kgBW·d)能显著提高山羊外周血淋巴细胞转化率，降低血清考的松水平[12]。口服半胱胺还改善手术创伤后的免疫抑制，缓解术后淋巴细胞刺激指数下降[13]。半胱胺对细胞免疫的调节也具有剂量依赖性。Bryant[14]等报道，给小鼠连续灌服低剂量半胱胺(12.5 mg/kg BW·d)3d后，其淋巴细胞转化功能得到显著提高；高剂量半胱胺(300～400mg/kg BW·d)处理小鼠时，其淋巴细胞转化功能显著降低。

半胱胺影响细胞免疫功能的作用机制：（1）半胱胺的直接作用。王建峰实验发现衰老小鼠免疫能力提高的变化趋势与小鼠机体抗氧化能力升高的趋势相似，表明半胱胺可通过提高机体的抗氧化能力来提高小鼠的免疫能力[15]。同时，Sherilyn D等用半胱胺处理体外培养的外周血T淋巴细胞，发现半胱胺对淋巴细胞的调节有剂量依赖性，高浓度(400μM)半胱胺抑制T淋巴细胞活性，降低细胞内IL-2mRNA表达和IL-2的分泌[16]。（2）生长抑素具有广泛的免疫抑制作用，半胱胺通过直接耗竭生长抑素，提高生长激素和IGF-1水平，后者直接刺激淋巴因子的释放。有研究证实，半胱胺可提高鸡十二指肠和空肠中iIEL和slgA阳性细胞数量，而对回肠中slgA阳性细胞影响较小，这恰好与SS细胞的分布规律是相符的[17]。（3）半胱胺是合成谷胱甘肽的限制性底物。Peterson[18]证明GSH能增加IL-12的浓度，促使Th细胞向Th1细胞分化，提高细胞免疫功能。Kinscherf[19]等发现当谷胱甘肽浓度小于30nmol/mg时，CD4+和CD8+数量随谷胱甘肽浓度的增加而增加，当浓度大于30nmol/mg时，趋势相反，说明淋巴细胞数量与谷胱甘肽浓度呈剂量相关性。同时，他们也发现剧烈运动4周后，细胞内谷胱甘肽的浓度减少的同时，CD4+T细胞数量下降了30%，补充n-乙酰-1-半胱胺酸(NAC)可得到有效缓解。因此，免疫细胞功能与细胞内巯基化合物(GSH、半胱胺)浓度有密切的联系。另外，谷胱甘肽的抗氧化作用是细胞内最重要的保护机制，也是免疫细胞免疫应答的关键因子。Staal[20]等发现艾滋病患者血浆和细胞内GSH浓度降低。

总之，半胱胺对机体的炎症反应和细胞免疫具有重要的调节作用，调节途径包括半胱胺的直接作用、耗竭生长抑素、合成谷胱甘肽等。

[1]朱建津, 乐国伟, 施用晖.半胱胺的生物学作用及应用[J].中国饲料, 2005, 24:22-23

[2]Stress as a neuroinflammatory condition in brain: Damaging and protective mechanisms Borja Garcı´a-Bueno 1, Javier R.Caso 2, Juan C.Leza *Neuroscience and Biobehavioral Reviews 32(2008)1136–1151.

[3]Gyires K.Are all "cytoprotective" drugs gastroprotective[J].Acta Physiol Hung, 1992, 80(1-4): 247-55;

[4]Kourounakis PN, Tsiakitzis K, Kourounakis AP,et al.Reduction of gastrointestinal toxicity of NSAIDs via molecular modifications leading to antioxidant anti-inflammatory drugs[J].Toxicology.2000, 144(1-3): 205-10.

[5 ]Omar M.E,Abedl Salam.Modulation of inflammxtory paw oedema by cysteamine in the rat[J].Pharmacological Research, 2002, 45(4):275-284;

[6]朱建津, 乐国伟, 施用晖.半胱胺的生物学作用及应用[J].中国饲料.2005,24: 22-23.

[7]Santangelo F.Intracellular thiol concentration modulating inflammatory response: influence on the regulation of cell functions through cysteine prodrug approach[J].Curr Med Chem.2003 Dec; 10(23): 2599-610.

[8]Pena LR, Hill DB, McClain CJ.Treatment with glutathione precursor decreases cytokine activity[J].JPEN J Parenter Enterol Nutr, 1999, 23: 1–6.

[9]OMAR M.E.ABDEL SALAM.MODULATION OF INFLAMMATORY PAWOEDEMA BY CYSTEAMINE IN THE RAT[J].Pharmacological Research, Vol.45, No.4, 2002.

[10]Tapank, Basu.Atiolidants in human health an disease[J].CABI Publish, 1999,(12): 114-118.

[11]沈赞明, 张荣飞, 解红梅等.半胱胺盐酸盐对泌乳20-42周奶牛产奶性能和部分免疫指标的影响[J].畜牧兽医学报, 2005 ,36 (7): 667-673.

[12]沈赞明, 解红梅.半胱胺盐酸盐和蛋氨酸赖氨酸对山羊细胞兔疫的影响[J].中国兽医科技, 2004,11(34): 27-33.

[13]沈赞明, 解红梅.半胱胺盐酸盐减缓山羊手术后细胞免疫抑制效应的实验研究[J].实验动物学报, 2004, 37(6): 501-506.

[14]Bryant HU, Holaday JW, Bernton EW.Cysteamine produces doserelated bidirectional immunomodulatory effects in mice[J].J Pharmacol Exp Ther, 1989, 249(2): 424-9.

[15]王建峰.高能日粮条件下半胱胺对大鼠抗氧化功能的影响[J].中国饲料, 2005,6z; 10-12.

[16]Transcription factors as targets for oxidative signalling during lymphocyte activationSherilyn D.Goldstone, Jean-Charles Fragonas, Thomas M.Jeitner, Nicholas H.Hunt *Biochimica et Biophysica Acta 1263 (1995): 114-122.

[17]Q.Yang,G.Lian, X.Gong.Enhancement of mucosal immune responses in chickens by oral administration of cysteamine[J].Poultry Science, 2007, 86:1323–1328；

[18]Peterson JD, Herzenberg LA, Vasquez K, et al.Glutathione levels in antigen-presenting cells modulate Th1 versus Th2 response patterns[J].Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95: 3071–6.

[19]Kinscherf R, Fischbach T, Mihm S,et al.Effect of glutathione depletion and oral N-acetylcysteine treatment on CD41 and CD81 cells[J].FASEB J, 1994, 8: 448–51.

[20]Staal FJT, Ela SW, Roederer M, et al.Glutathione deficiency in human immunodeficiency virus infection[J].Lancet, 1992, 339: 909–12.