微量元素砷对免疫系统影响的研究进展

李建平 高静

微量元素砷对免疫系统影响的研究进展

李建平 高静

（山东省菏泽市食品药品检验检测中心 274000） （山东省菏泽市畜牧工作站）

砷又称砒霜，是不纯的三氧化二砷(As2O3)。它是砒石(信石、白砒)在加热下用升华法制成的。砒霜在人类历史上曾以小剂量作为强壮剂，以“妙药神石”著称于世。无论埃及还是在欧美各国均有过这类史话。我国历史上，北方居民、武士、高龄者在严寒季节有用砒霜作为健身药的风俗。砷为原生质毒，过量能使细胞坏死，甚至引起死亡。砷的这种双重作用引起了人们的广泛关注。从1907年有机砷问世以来，砷制剂便用于兽医临床的治疗和饲料添加剂。Nielson(1975)等通过大鼠试验后，砷才被确认为动物营养的必需元素。我国在80年代才开始了对砷的研究，1993农业部正式批准批量生产对氨基苯胂酸。近年来有机胂得到了比较广泛的应用。本文就砷的生物学特性以及对免疫系统的影响做一概述，为将来的研究提供参考。

1 砷的生物学功能

1.1 参与蛋白质、氨基酸的代谢

微量的砷可刺激大鼠机体同化作用增强，促进蛋白质的合成，加速大鼠生长，砷还可通过影响精氨酸酶的活性而影响精氨酸的代谢，通常氨基酸代谢产生的胺以脲酸等形式排出、脲酸水平的变化，可反映氨基酸代谢的改变。

1.2 某些酶的活性激活或抑制

FerlewK.e报道砷能影响血清碱性磷酸酶、r谷氨酸转肽酶的活性。饮水型砷中毒致人体红细胞膜Na+-K+-ATP 酶活性下降[1]。砷是一种能与含巯基蛋白高度结合的原浆毒，在体内存在储积倾向。砷的化学形式可分为有机砷与无机砷，在体内的相互转换和代谢决定着砷的毒性作用，无机砷的毒性较大易在体内积累，主要经肠道缓慢排泄，而有机砷则相对毒性较低，储积低，主要经肾脏较快排出。在海鱼和其它海产品食物里发现一类脂溶性有机砷化合物，对培养的人膀胱 (UROtsa)和肝(HepG2)细胞的实验结果显示，无机砷化合物比有机砷化合物有更强的细胞毒性作用，当其在细胞中蓄积，使细胞能量代谢降低[2]。

1.3 促进骨髓的造血机能

砷可以促进微血管的渗透性和生物膜的通透性，血液中的养分易于进入组织细胞，进而改善组织营养和体质营养。直接或通过血液中红细胞的分解产物刺激造血器官。

1.4 对抗硒中毒，拮抗汞、铅等重金属的毒性

实验证明，砷和硒具有拮抗作用，在肝脏内砷与硒形成无毒的共轭化合物，排入胆汁，从而减弱砷硒对肝脏的损害。在胆汁中砷硒通过相互作用促进排泄。砷硒还能相互作用抑制在消化道内的吸收，增加尿中的排泄量。因此，砷是硒中毒的有效解毒剂。同样，硒也是砷中毒的解毒剂。实验还证明，砷能拮抗和减弱微量元素碘、汞、镉的毒性。此外，砷也与VB12相互协同，促进机体的代谢机能[3]。

1.5 与动物的繁殖有关

日粮中缺砷可导致生长期山羊体重减轻及小山羊出生体重明显较低，并可致山羊受孕成功率下降，流产率增高和围产期死亡率增加。缺砷大鼠出现生长缓慢，毛色杂乱发黄，细胞膜渗透性升高，鸡、猪等动物喂以低砷饲料(含砷量低于0.035mg/kg)，在它们幼年期便发现生长速度减慢。英格兰流行病学研究报道[4]；当孕妇生活用水中砷浓度超过10µg/L时,出生低体重(小于2500g)新生儿的风险增加，没有足够证据表明会引起早产，新生儿个体小与其有相关性。

1.6 抗生素样作用

一般认为，动物肠道内有害菌可致其肠壁增厚，动物肠壁的厚薄与养分吸收利用率呈负相关。砷对各种链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌及肠道大肠杆菌均有抑制作用，适量的砷可改善肠道细菌生物群落，阻止肠壁增厚，进而提高营养物质的吸收利用率。

2 砷对免疫系统的负面影响

2.1 砷中毒对免疫器官的影响

大量动物试验证明[5]，砷中毒可以影响免疫器官的发育。鸡实验性砷中毒后胸腺及肝脏的器官指数，试验组显著低于对照组，而且发现胸腺皮质萎缩变薄，淋巴细胞减少，法氏囊上皮也出现空泡。As2O3导致实验小鼠的脾脏系数明显降低(P<0.01)。此外，砷中毒还可以影响骨髓的造血功能，从而干扰各种免疫细胞的生成。有研究报道[6]，多发性硬皮病的血中砷的浓度比正常人血中浓度高，其病情发展与血中高浓度砷有关。

2.2 砷中毒对免疫细胞的影响

2.2.1 砷中毒可以影响红细胞的功能 JieLiu[7]等采用补体致敏酵母多糖血凝法，测得砷中毒小鼠的红细胞血凝阳性率与对照组相比明显降低(P<0.01)提示红细胞表面C3b受体的结构和功能发生变化。另有学者[8]用扫描电镜进一步观察了红细胞膜表面的情况，发现红细胞表面不光滑，有纤毛，透射电镜下结构松散，边缘不齐。由此可见，砷中毒可以使红细胞受损伤，结构改变，C3b受体数量减少，直接影响机体的免疫粘附功能，造成机体消除免疫复合物和有毒物质的能力减弱。

2.2.2 砷中毒可以影响T淋巴细胞的数量和功能 研究者曾用ANAE法发现实验大鼠的T淋巴细胞的数量和活性明显降低[9-10]，从而直接影响细胞免疫应答及TD-Ag的体液免疫应答。

2.2.3 砷中毒还可以对嗜中性白细胞、巨嗜细胞及树突状细胞造成影响 嗜中性白细胞吞噬能力试验[11]显示砷中毒实验动物的中性白细胞吞噬能力明显降低。蔡威黔[12]等用半体内法进行了单核细胞吞噬功能的测定，结果发现染砷动物的单核巨嗜细胞的吞噬功能明显低于对照组。另有研究报道[13]采用单克隆抗体Leu6间接免疫酶标法对新疆砷中毒病人皮肤内朗格罕细胞进行研究，发现非肿瘤性角化症病变区内表皮的角质层增厚，表皮内LC增加，表皮色素减少或消失区内LC数较多。

2.3 砷中毒对免疫分子的影响

大量实验证明，砷可咀引起动物血清抗体水平下降，而且IgM的活力受到抑制(Blakey,1980)。JieLiu[7]等还发现急性砷中毒小鼠体内HSP60、HSP70、HSP90、GADD45、TNF－α和肉眼可见炎性蛋白－2等分子的含量明显增加，这些免疫分于在慢性砷中毒过程中，是否存在同样的变化，还需要进一步证实。另据报道，慢性燃煤型砷中毒病人的血清转化生长因子α(TGFα)含量明显高于对照人群，而且随着病情的加重，差异也更加明显。Adrien(1985)指出，砷的药理作用和毒理作用是一致。但是控制好剂量就不会出问题，出现毒理作用的前提是砷的添加剂量超标。因此，我们相信科学的添加砷制剂一定会改进免疫系统的功能。

3 As2O3对机体免疫功能的正向调节和抗肿瘤作用

3.1 对早期急性早幼粒细胞白血病有显著疗效

急性白血病普遍表达端粒酶活性，与白血病的发生发展有密切的关系。研究发现，白血病经过三氧化二砷治疗后，获得临床血液及骨髓细胞学缓解，同时端粒酶活性较原来明显降低。三氧化二砷抑制白血病及实体瘤细胞增殖和诱导凋亡过程中端粒酶活动度下调，并且阻滞细胞周期在G2/M期，细胞周期蛋白和凋亡相关蛋白表达改变等，有资料证实，K562细胞需要较大剂量的三氧化二砷才能出现生长抑制，三氧化二砷治疗急性白血病实际上下调端粒酶的活性，即三氧化二砷调节端粒酶活性是其抗肿瘤的重要途径[14]。

3.2 改善和提高机体的免疫力，抑制实体肿瘤的生长

肿瘤的无限制生长是由于恶性肿瘤细胞丧失了自发性凋亡，而非生长增殖过快所致、现己证实多种肿瘤存在凋亡受阻的现象，人们提出了以细胞凋亡为新的目标来寻找治疗肿瘤的途径，选择较特异性地诱发凋亡的药物尤为重要。现己发现As2O3可以诱导多种实体瘤细胞发生凋亡，国外已经有As2O3治疗多种肿瘤的专利。Cai X等[15]研究用氧化铁磁性纳米颗粒同时结合As2O3和阿霉素比单独结合As2O3或阿霉素对非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞(Raji cells)杀伤作用大幅提高。

3.2.1 胃癌 实验发现 As2O3对胃癌细胞株(SGC7901)有明显的增殖抑制作用，随着其作用浓度的升高，细胞的增殖抑制率亦缩着升高。三氧化二砷对胃癌细胞放射增敏作用的研究[16]。

3.2.2 肝癌 秦淑逵报道[13]，用As2O3治疗肝癌患者一例，明显改善了生活质量和延长了生存时间。动物试验和小鼠肝癌细胞单层培养试验均观察到As2O3对肝癌细胞有明显的抑制作用，而对正常组织和细胞无影响。

3.2.3 结肠癌 王晓春等选用结肠癌SW620细胞系，运用流式细胞术检测As2O3对结肠癌的抑制和诱导凋亡作用；用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测MRP mRNA的表达。结果As2O3对结肠癌SW620细胞具有抑制生长作用及增加凋亡诱导率，不同浓度的As2O3均可诱导凋亡[17]。

3.2.4 神经母细胞瘤 仍钢等发现临床用于治疗APL的As2O3剂量(0.5~4umol/L)体外可明显抑制神经母细胞瘤细胞株SJ-N-SY的增殖，作用机制主要为诱导肿瘤细胞凋亡[18]。

3.2.5 肺癌 石玉枝等采用末端脱氧核苷酰转移(TUNEL)法检测细胞凋亡,免疫组织化学(SABC)法分析As2O3对小细胞肺癌细胞(NeI-H细胞)p53、bcl-2基因蛋白表达的影响，结果表明As2O3抗肿瘤作用主要是通过诱导细胞凋亡实现的,其机制与上调p53基因表达及下调bcl-2基因表达有密切关系[19].

3.2.6 其他 近年来研究表明As2O3对多种恶性实体瘤都有强大的抗癌作用,中国食品药品监督管理局已经批准ATO用于APL和肝脏肿瘤的治疗,这些进展极大促进了其应用于治疗各种恶性肿瘤的基础研究和临床实践。

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（2014–07–30）

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1007-1733(2014)08-0101-03