热休克蛋白在恶性肿瘤治疗及预后中的应用进展

何静子，魏晓丽，景彩萍

(延安大学医学院，陕西延安716000)

热休克蛋白(HSPs)是生物体中普遍存在的高度保守的蛋白质，根据分子量大小分为小分子HSP家族、HSP60家族、HSP70家族、HSP90家族及大分子HSP家族。研究发现，超表达的HSP与肿瘤生长关系密切。近几年研究最多的热休克蛋白为HSP90、HSP70 和 HSP27。现就 HSP105、HSP90、HSP27在恶性肿瘤治疗和预后中的应用进展综述如下。

1 HSP27

研究发现［1］，小分子热休克蛋白参与调控许多细胞内进程，其某些突变可导致细胞功能障碍，与多种先天性疾病的发生有关。小分子热休克蛋白有一个可变的 N-端和灵活的 C-端，及一个保守序列区［2］。在体外，小分子热休克蛋白可阻止热诱导引起的蛋白质聚集;在体内其以高度有序的寡聚体形式存在。小分子热休克蛋白能与一些有聚集倾向的蛋白共聚集，保护非天然蛋白质重新正确折叠形成不可逆的沉淀［2］，也可调控蛋白质翻译后的修饰(PTM)。

HSP27是小分子热休克蛋白家族的成员。目前研究证实，HSP27的过表达与各种致癌因素如抑制凋亡、增强细胞保护及多药耐药性有密切关系［2～5］。HSP27可通过直接隔离线粒体或阻止线粒体释放细胞色素C从而阻止凋亡小体形成;能加速肌动蛋白微丝的修复，参与细胞骨架组织的形成和细胞迁移［6］;可通过调节PEA-15活性促进细胞增殖并抑制Fas诱导的细胞凋亡［7］;还可保护Akt不被去磷酸化，且确保Akt的天然构象和酶活性，维持其稳定性，参与肿瘤的生长和转移［8］。多项研究证实，HSP27在一些肿瘤组织中高表达，如乳腺癌、卵巢癌、胃癌及前列腺癌等，主要与肿瘤浸润侵袭、化疗及放疗耐受相关，其高表达提示预后不良［9～13］。如在大肠癌细胞中，HSP27参与了肿瘤细胞转移，其表达与TNM分期也有关［11］;有学者还发现HSP27的表达与前列腺癌患者Gleason评分、血清PSA水平、肿瘤转移、临床分期有关［12］，可作为判断前列腺癌恶性程度和靶向治疗效果的分子标记物。

OGX-427是第二代以HSP27为靶点的药物，在肿瘤异种移植模型中，OGX-427可抑制HSP27的表达，能增强与HSP27 RNA的亲和力，减少非特异性免疫刺激。目前在前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌及肺癌治疗的I期临床试验中，已取得较好的效果［2］。

2 HSP90

HSP90是一种高度保守的分子伴侣。HSP90的主要功能是维持细胞蛋白质的稳定，提高细胞对应激反应的耐受性，从而使细胞维持正常的生理功能。HSP90可识别蛋白质解折叠之后暴露的疏水面，与其结合，阻止蛋白质凝聚，直至跨膜运送。HSP90在肿瘤组织中也发挥着重要功能，如促进细胞生长、增殖和存活。研究表明，HSP90在乳腺癌、肺癌、胃癌中表达升高［14］，其在一些肿瘤细胞中的高表达提示预后不良［15～17］。

研究发现［18］，抑制HSP90 ATP的酶活性，可干扰HSP90参与的多个客户蛋白的折叠过程，导致客户蛋白不稳定，发生蛋白介导的泛素化修饰，最终通过蛋白酶体途径降解。HSP90抑制剂分为天然抑制剂和合成抑制剂，格尔德霉素(GA)是HSP90的天然抑制剂［19］，GA可通过竞争性结合 HSP90 N-末端区域的ATP/ADP结合位点，抑制底物蛋白与HSP90结合，导致底物蛋白通过蛋白酶体—泛素化途径降解，起到抑制肿瘤细胞增殖相关信号通路转导的作用。17-烯丙胺-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)是GA的衍生物，其抗肿瘤活性比GA高。根赤壳菌素(RD)也是HSP90的一种天然抑制剂，体外抗肿瘤实验发现［20］，RD的抗肿瘤活性明显高于GA，该药目前尚未进入临床研究，但在动物模型中表现出了抗肿瘤活性，且肝脏毒性较小。PU系物是以嘌呤结构为基础的HSP90合成抑制剂，如PU-H71和PU-DZ8。已有研究证实，PU-H71能抑制淋巴瘤细胞的生长［21］。目前认为，HSP90合成抑制剂的抗肿瘤活性高于HSP90天然抑制剂，且肝脏毒性相对较小。

3 HSP105

HSP105属于大分子HSP家族，正常情况下，其在哺乳动物其他组织中呈低水平表达，只在睾丸组织中表达量高，亦可在肿瘤细胞中检出。HSP105在肿瘤的发生、发展及侵袭转移中也起着重要作用。研究发现，HSP105可通过p38 MAPK依赖的线粒体途径抑制H2O2诱导的HeLa细胞凋亡［23］。在胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、膀胱癌、食管癌、胰岛细胞癌、乳腺癌、嗜铬细胞瘤、胃恶性淋巴瘤和精原细胞瘤中，均检测到 HSP105高表达。近来研究发现，HSP105的表达与恶性肿瘤的临床分期和转移有关。如在恶性黑色素瘤的转移灶和晚期肿瘤中HSP105表达量更高，为肿瘤预后不良的标志。

有学者发现，用HSP105的siRNA干扰联合化疗或热应激疗法可诱导HSP105高表达的结肠癌细胞发生凋亡［24］;将HSP105的siRNA转入小鼠体内的胃癌细胞中，肿瘤细胞增殖亦受到明显抑制，这表明HSP105有望成为恶性肿瘤治疗的新靶点。

综上所述，HSP与恶性肿瘤的发生、发展及预后密切相关，其有望成为肿瘤治疗中新的靶点，为恶性肿瘤的治疗开辟新的途径。

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