包涵体肌炎的研究现状

陈淑媛，杜大勇

(天津港口医院，天津300456)

包涵体肌炎(IBM)是一种少见的特发性炎性肌肉疾病，好发于中老年人，男性多见;以隐袭起病，缓慢进行性肌无力和肌萎缩为主要临床特点，可合并其他疾病;可能与遗传，环境，免疫，病毒感染，肌纤维变性等因素有关。实验室检查可见肌酶升高，肌电图多呈肌源性损害，肌肉病理改变可见炎性细胞侵润，肌纤维萎缩，肌纤维内镶边空泡形成伴有类淀粉样物质的沉积，电镜下可见管状细丝包涵体。目前尚无有效的治疗方法。IBM的预后与患者的年龄、肌肉容积、有无线粒体异常、是否合并免疫相关性疾病以及是否有颈肌、延髓肌受累有关。国内关于IBM报道较少，对此病还缺乏足够的认识。现结合文献及临床体会对该病的病因、发病机制、临床表现、病理改变及诊断与治疗作一综述。

1 病因及发病机制

IBM的病因及发病机制尚不完全明确，有研究认为［1］，IBM与Alzheimer病等中枢神经变性疾病在病理上有相似之处，即在细胞内出现泛素阳性蛋白、磷酸化tau蛋白、β-淀粉样蛋白(A-β)、淀粉样前体蛋白、载脂蛋白E等。说明IBM的病理和发病机制不能用单一的炎症机制来解释，而是涉及免疫、变性、遗传和代谢相关的一类极其复杂的疾病，是环境和基因双重作用的结果。依据文献报道可能与下列因素有关:

1.1 免疫异常 研究证实［2，3］，在IBM患者体内发现了人类白细胞抗原(HLA)Ⅰ、Ⅱ、DR3及主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ、Ⅱ，而这些抗原也与某些自身免疫性疾病的相关，如1型糖尿病、Graves病、重症肌无力、干燥综合征等。因此认为，IBM的发病与免疫反应相关。而Dalakas认为［4］，受CD+8T细胞浸润的肌纤维可广泛表达MHC-Ⅰ，该抗原与被活化的CD+8细胞毒性T细胞表达的细胞受体(TCR)相结合，诱导CD+8细胞毒性T细胞释放穿孔素，从而破坏肌纤维，为免疫反应所致肌纤维坏死的机制之一。近年研究发现［5］，5＇-核苷酸 1A 抗胞质抗体与散发性IBM的发病明显相关，研究发现该抗体的检测在IBM诊断中的特异性达92% ～98%，进一步证实了免疫因素在IBM发病中的作用。

1.2 肌纤维变性 IBM对常规的免疫治疗无效，提示除了免疫炎症反应外，IBM发病机制中存在其他重要因素。在分子群聚、氧化应激、毒物或病毒感染及老化等多种因素作用下可出现蛋白异常折叠或沉积。IBM患者的肌纤维内存在许多异常的蛋白，如A-β、β-淀粉样蛋白前体(AβPP)、异常磷酸化 tau 蛋白、载脂蛋白E、泛素阳性蛋白以及细胞朊蛋白等。目前研究认为，IBM患者中泛素蛋白阳性率约为87%，明显高于多发性肌炎或皮肌炎，提示病变肌纤维中泛素蛋白酶清除异常蛋白质能力下降，导致其异常沉积［6］。AβPP被证实也与 IBM发病明显相关［7］。蛋白异常沉积及包涵体形成亦与Alzheimer病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)及Hungtington病有关［8］，由此推测IBM和某些神经变性病可能存在类似的病理改变过程。但IBM患者很少出现痴呆，肢体不自主运动等，而Alzheimer病及Hungtington病患者一般也不出现肌力减弱症状，故考虑病变过程中靶器官的特异性决定了疾病的临床表象不同［9］。

1.3 病毒感染 对病毒感染的小鼠肌肉活检可以发现病毒颗粒可存在2周，病毒DNA可存在4周，病毒及病毒DNA在感染后期很少见到，而发病十几周后仍可以见到肌炎的组织病理学表现，故认为病毒可能启动了肌炎的发病过程，但病毒并未持续存留。HIV或HTLV-1感染的患者中IBM患病增加。可以在肌纤维中发现大量CD+4T细胞和CD+8T细胞，而并未发现病毒mRNA。CD+8T细胞可生成穿孔素，已具细胞毒性作用。这些T细胞可能以浸润非坏死肌纤维的方式直接导致肌纤维坏死，或是通过肌纤维形成慢性炎症环境间接引起肌肉破坏［10］。能引起肌炎的病毒有柯萨奇病毒、流感病毒、肝炎病毒、HIV等。

2 临床特点

IBM任何年龄均可以发病，但一般＞30岁，50岁后发病最常见。男性多见，男女比例约为3∶1。隐袭起病，疾病呈慢性病程，一般进行性发展超过6个月。进行性近端和(或)远端无痛性肌无力，远端肌受损等同于或重于近端肌。其临床特征可类似于肢带型肌萎缩，以骨盆带肌受累多见，其次为肩胛带肌受累。常见受累的肌肉有股四头肌、髂腰肌、胫前肌、肱二头肌、肱三头肌，三角肌、前臂肌、胸大肌、手固有肌等，以股四头肌受累最多见，前臂屈肌重于伸肌，尤其在发病早期，指深屈肌和拇长屈肌受累明显。面肌、颈肌、延髓肌随疾病进展偶可受累［11］，眼外肌不受累，肌萎缩程度多相应于肌无力。患者多因股四头肌受累无力出现从座位上起立、上楼梯或台阶困难等原因就诊，部分患者可由于手指屈肌和前臂肌无力出现提重物或梳头等动作困难而就诊。股四头肌早期严重受累常见跌倒、膝部弯曲，咽肌和颈屈肌受累，导致吞咽困难或抬头困难。精细运动，如系钮扣、缝纫、编织或书写等受损相对较晚，感觉多正常。膝腱反射可能因股四头肌肌力减弱而减退或消失。IBM可合并其他疾病，特别是免疫性疾病(约15%)，如皮肌炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等，部分可出现抗核抗体(ANA)阳性(约20%)［12］。国内有研究发现 ANA 阳性，且伴雷诺现象的患者［13］。部分患者合并糖尿病(约20%)或周围神经病(约18%)，一般不合并心肌炎、肺间质病变或恶性肿瘤;在合并其他疾病的情况下，若肌肉活检的病理改变特点符合IBM的诊断标准，IBM亦不能除外。

3 辅助检查

血清肌酶和肌电图的改变缺乏特异性，很难与多发性肌炎和皮肌炎相鉴别，而肌肉活检病理诊断是IBM的金标准。

3.1 血清酶学检查 大多数患者肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷丙转氨酶(ALT)等可正常或轻度增高，多发病早期明显升高，后期逐渐下降，可能与发病早期肌纤维坏死较多有关。多呈3～5倍升高，但一般不超过正常上限的10～12倍。3.2 肌电图 多呈肌源性损害，包括短时限、低波幅、多相波和自发电位增多，部分患者可见巨大电位，提示肌源性损害，有助于IBM诊断。亦可见神经源性损害，但运动、感觉神经传导速度正常。

3.3 肌肉活检 肌肉活检最适合的部位是股外侧肌，如果萎缩严重可以选择肱二头肌、三角肌、胫前肌或腓肠肌等。可见程度不等的炎性细胞浸润、肌纤维坏死及再生、肌纤维内镶边空泡形成、淀粉样蛋白的沉积等。但上述表现缺乏特异性，其他炎性或遗传性肌肉病也可见到其中部分病理改变。主要病理可见:①炎性细胞浸润，多分布在肌细胞内膜下，主要为单核细胞，可看到单核细胞侵入非坏死的肌纤维内，表现为多个炎细胞侵入一个肌纤维的局部，而这个纤维的其他部分形态完整，为IBM的病理特征之一。②肌纤维坏死与再生并存，肌纤维形状大小不等，萎缩纤维以小角形、条形及不规则形为主，与肥大的纤维并存，可见核内移及分裂。③镶边空泡，肌纤维内膜下或肌核内可以出现一个或多个空泡，可呈裂缝状、圆形或不规则形，空泡内和边沿物质在HE染色时呈蓝色，在改良Gomori染色时可见破碎红纤维而呈红色，细胞色素C酶氧化酶(COX)/琥珀酸脱氢酶套染(SDH)可见COX阴性纤维。泛素染色可见病变纤维中有泛素阳性物质沉积。目前有研究认为，镶边空泡可能是疾病的晚期特征［14］。④细胞内类淀粉样物质沉积，可出现在肌纤维空泡或非空泡区，用偏振光显微镜检查时，可见空泡样肌纤维刚果红染色阳性，呈纤细的、斑块状或小束状苹果绿双折光;⑤电镜检查发现胞质内或核内15～18 nm的管状细丝包涵体和髓样体等胞质退化产物［15］。管状细丝包涵体为一双螺旋细丝结构，直径为15～18 nm，多分布在胞核和胞质内，可以呈相互平行或向心性排列，也可以杂乱无序。主要包含β-淀粉样蛋白和过度磷酸化tau蛋白，是IBM特征性病理改变。

4 诊断

根据患者中年隐袭起病，慢性进行性肌无力，下肢伸肌和上肢屈肌萎缩等为IBM的有力证据。如肌活检病理证实存在炎性细胞、镶边空泡、淀粉样蛋白沉积、管状细丝包涵体，可在缺乏典型病史的情况下诊断［16］。诊断标准:①病程6个月以上;②发病年龄30岁以上，尤其50岁以上多见;③肌无力必须同时先后累及上肢和下肢的近端和远端肌肉，且需满足以下条件:屈指无力、屈腕无力重于伸腕无力、股四头肌无力(肌力≤4级);④实验室检查血清CK轻度升高，不超过正常值的12倍;⑤肌电图呈肌源性损害;⑥肌活检可见炎性肌病的表现，非坏死性肌纤维内可见单核细胞浸润，肌纤维内镶边空泡形成，淀粉样蛋白沉积，电镜证实存在15～18 nm的管状细丝包涵体。肯定的IBM:肌活检可见所有特征性病理改变，包括非坏死性肌纤维单核细胞浸润，镶边空泡，淀粉样蛋白沉积，15～18 nm的管状细丝包涵体，临床和实验室检查的个别表现可缺乏。可能的IBM:如肌活检仅见非坏死性肌纤维单核细胞浸润，而无其他病理改变，且同时具备上述临床特点及辅助检查的④、⑤条，则为可能的IBM。

5 鉴别诊断

5.1 遗传性包涵体肌病 该病为常染色体显性或隐性遗传病，通常在成年早期(多＜30岁)发病，表现为进行性加重的足下垂，肢体无力逐渐加重，与IBM不同，股四头肌相对受累少［17］。肌肉病理检查h-IBM患者的肌组织内炎性细胞浸润不明显，有镶边空泡的变性肌纤维刚果红染色呈阴性或阳性数量较少，刚果红染色阴性的受损肌纤维较阳性者多7倍［18］。目前发现与该病有关的2个基因分别定位于9p1-q1和17p13.1。

5.2 多发性肌炎及皮肌炎 该病为自身免疫性肌肉病，多亚急性起病，与感染或劳累有关，老年女性多见，男女比例约为1∶2，以四肢近端肌肉无力、疼痛、萎缩为突出表现，可伴随心脏、肺、关节等多系统受累症状。血清肌酶明显升高，尤其CK最敏感，肌酶水平的高低与肌炎的病情变化平行相关，可作为诊断、监测疗效和评价预后的指标。肌肉活检无典型镶边空泡，糖皮质激素或免疫抑制剂治疗多效果明显，预后多数良好［19］。

5.3 脂质沉积病 该病为一种代谢性肌病，与肉碱或肉碱棕榈酰转移酶缺乏、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏、线粒体呼吸链功能障碍等所致能量与脂质代谢障碍有关。急性或亚急性起病，可有感染、受凉等诱因，表现为近端肌无力，可伴有肌痛，症状可有波动性。肌酶可升高，肌肉活检发现大量脂质沉积可确诊。糖皮质激素治疗效果明显。

5.4 运动神经元病 该病为一种慢性进行性运动神经系统性疾病，发病机制尚不完全清楚，预后差，无有效治疗方案。多慢性或隐匿性起病，进行性加重，病程约20个月，男性多见，男女比例约为1.5∶1，肌电图检查对其诊断有重要意义，常表现为广泛神经源性损伤，进行性失神经电位和慢性再生电位同时存在。而肌酶和肌肉活检无典型肌肉损害依据。

6 治疗及预后

糖皮质激素与免疫抑制剂对IBM无明显疗效为区别于其他炎性肌病的特征之一［20］。激素不能降低空泡样肌纤维和淀粉样蛋白沉积，甚至可能加重肌细胞内淀粉样蛋白的蓄积［21］和诱发类固醇肌病，但可使血清CK水平降低，使患者在短期内可以出现病情的稳定或改善。目前有研究应用阿仑单抗治疗IBM，认为可逆转IBM的病程进展，但尚未有双盲及安慰剂对照研究［22］。近年有研究认为［23］，大剂量静注免疫球蛋白可改善部分患者的生活质量和吞咽功能。因此，可以试验性给予免疫抑制剂或免疫调节药物进行治疗。2008年加利福尼亚大学应用锂剂治疗IBM大鼠模型，发现6个月后大鼠运动功能明显改善［24］。

累及颈肌及延髓肌的患者有时需行环甲肌切开术，一般可获满意疗效。呼吸困难复发时可反复行该手术。既往有研究发现，短期内高强度训练可致一过性白细胞、血清CK及某些细胞因子如白介素1β等的显著升高，加重肌肉炎症反应及肌纤维的坏死。而中等强度的训练，经病理活检及血清CK检查发现患者并无组织学加重，同时肌力可得到改善。近年研究发现［25］，IBM患者进行适度的有氧运动可增加线粒体的功能和毛细血管网的密度，降低肌肉内乳酸水平，可提高患者的有氧运动能力和肌肉力量。故提出IBM患者可采取中等强度训练，安全有效，并可延缓疾病的进展。

IBM预后与年龄明显相关，年龄越大，预后越差，这与随年龄增加，肌肉容积下降、线粒体异常缺失更加明显有关，同时是否并发免疫性疾病与患者预后明显相关。颈肌及延髓肌受累，可导致呼吸困难，甚至死亡，故上述肌群受累者预后较差。

［1］Nogalska A，D＇Agostino C，Engel WK，et al.Novel demonstration of amyloid-β oligomers in sporadic inclusion body myositis muscle fibers［J］.Acta Neuropathol，2010，120(5):616-661.

［2］Scott AP，Laing NG，Mastaglia F，et al.Recombination mapping of the susceptibility region for sporadic inclusion body myositis within the major histocompatibility complex［J］.J Neuroimmunol，2011，235(1-2):77-83.

［3］Needham M，Mastaglia FL，Garlepp MJ.Genetics of inclusion-body myositis［J］.Muscle Nerve，2007，35(5):549-561.

［4］Dalakas MC.Inflammatory，immune，and viral aspects of inclusionbody myositis［J］.Neurology，2006，66(2 Suppl):33-38.

［5］Larman HB，Salajegheh M，Nazareno R，et al.Cytosolic 5＇-nucleotidase 1A autoimmunity in sporadic inclusion body myositis［J］.Ann Neurol，2013，73(3):408-418.

［6］Dubourg O，Wanschitz J，Maisonobe T，et al.Diagnostic value of markers of muscle degeneration in sporadic inclusion body myositis［J］.Acta Myol，2011，30(2):103-108.

［7］Cacciottolo M，Nogalska A，D＇Agostino C，et al.Dysferlin is a newly identified binding partner of AβPP and it co-aggregates with amyloid-β42 within sporadic inclusion-body myositis(s-IBM)muscle fibers［J］.Acta Neuropathol，2013，126(5):781-783.

［8］王信，陈琳洁，谢长好，等.62例多发性肌炎皮肌炎临床特点分析［J］.中华全科医学，2011，9(12):1873-1875.

［9］Askanas V，Engel WK.Inclusion-body myositis:a myodegenerative conformational disorder associated with Aβ，protein misfolding，and proteasome inhibition［J］.Neurology，2006，66(2 Suppl 1):39-48.

［10］Ozden S，Cochet M，Mikol J，et al.Direct evidence for a chron ic CD8-T-cell-mediated immune reaction to tax with in the muscle of a human T-cell leukemia/lymphom a virus type1-infected patient with sporadic inclusion body myositis［J］.J Virol，2004，78(19):10320-10327.

［11］Needham M，Mastaglia FL.Inclusion body myositis:current pathogenetic concepts and diagnostic and therapeutic approaches［J］.Lancet Neurol，2007，6(7):620-631.

［12］Koffman BM，Rugiero M，Dalakas MC.Immune-mediated conditions and antibodies associated with sporadic inclusion body myositis［J］.Muscle Nerve，1998，21(1):115-117.

［13］王敏，笪宇威，卢岩，等.散发性包涵体肌炎临床病理分析［J］.脑与神经疾病杂志，2011，19(5):389-392.

［14］Brady S，Squier W，Hilton-Jones D.Clinical assessment determines the diagnosis of inclusion body myositis independently of pathological features［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(11):1240-1246.

［15］蒲传强.注意散发性包涵体肌炎的诊断［J］.中华神经科杂志，2009，42(3):145-148.

［16］中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.包涵体肌炎的诊断标准［J］.中华神经科杂志，2003，36(1):65-66.

［17］Amato AA，Barohn RJ.Inclusion body myositis:old and newconcepts［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80(11):1186-1193.

［18］Santorelli FM，Sciacco M，Tanji K，et al.Multiple mitochondrial DNA deletions in sporadic inclusion body myositis:a study of 56 patients［J］.Ann Neurol，1996，39(6):789-795.

［19］方琪，俞佳，孙鑫，等.多发性肌炎56例临床分析［J］.苏州大学学报(医学版)，2011，31(4):675-677.

［20］Pongratz D.Therapeutic options in autoimmune inflammatory myopathies(dermatomyositis，polymyositis，inclusion body myositis)［J］.J Neurol，2006，(253 Suppl 5):64-65.

［21］Griggs RC.The current status of treatment for inclusion-body myositis［J］.Neurology，2006，66(2 Suppl 1):30-32.

［22］Dalakas MC.Interplay between inflammation and degeneration:U-sing inclusion body myositis to study“neuroinflammation”［J］.Ann Neurol，2008，64(1):1-3.

［23］Pars K，Garde N，Skripuletz T，et al.Subcutaneous immunoglobulin treatment of inclusion-body myositis stabilizes dysphagia［J］.Muscle Nerve，2013，48(5):838-839.

［24］Kitazawa M，Trinh DN，Laferla FM.Inflammation induces tau pathology in inclusion body myositis model via glycogen synthase kinase-3beta［J］.Ann Neurol，2008，64(1):15-24.

［25］Alemo Munters L，Alexanderson H，Crofford LJ，et al.New insights into the benefits of exercise for muscle health in patients with idiopathic inflammatory myositis［J］.Curr Rheumatol Rep，2014，16(7):429.