缓控释系统在关节腔注射中的应用研究进展

刘彬丽 戎 堃 李木子 许凉凉 伊 辛 蔡程科

(1 北京中医药大学中药学院，北京，100102； 2 北京中医药大学研究生院，北京，100029)

缓控释系统在关节腔注射中的应用研究进展

刘彬丽1戎 堃1李木子1许凉凉1伊 辛1蔡程科2

(1 北京中医药大学中药学院，北京，100102； 2 北京中医药大学研究生院，北京，100029)

缓控释系统用于关节腔注射给药，可用于治疗类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)和膝关节骨性关节炎(Knee Osteoarthritis，OA)等，除具有起效快，局部有效浓度高，不良反应小等优点外，还具有缓慢控制药物释放，延长药物作用时间，减少用药次数，提高药物安全性和有效性的作用。因此，药物缓控释系统在关节腔注射中具有广阔的应用前景。

类风湿关节炎；关节腔注射；缓控释系统

滑膜关节是最常见的关节类型，也是关节疾病的多发部位，由关节囊、关节面、关节腔、关节内软骨、滑膜和滑液等构成。关节腔是一不连续的腔，这一生理结构为关节腔注射提供了可能性[1]。关节腔给药(Intra-articular，IA)在治疗关节炎疾病中具有良好的疗效，特别是在RA和OA中疗效显著。IA可直接将药物输送到炎性反应部位，改变药物在体内的分布模式，避开药物在体内转运中的生理屏障，能有效的降低药物用量，以最小的药量发挥最大的药效[2]，减轻不良反应，显著地控制病情进展，有效改善关节功能，充分提高患者的生活质量，故IA治疗RA从1951年开始沿用至今。目前上市的关节腔注射制剂多是以溶液剂形式给药，给药后药物易迅速渗透到体循环，在病变部位清除快，驻留时间短，导致药效持续时间短且需频繁给药[3]。所以具有长效作用的缓控释给药系统在IA系统中的研究越来越多。现对缓控释系统在IA中的应用近况做一综述，为缓控释给药系统的进一步发展提供指导意义。

1 中西医对RA的认识

RA是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫疾病[4]。属常见、多发性疾病，主要侵犯关节滑膜，对心、肺、肾、动脉、神经及眼等脏器也会造成严重损害。临床表现形式多种多样，轻者可引起患者关节肿胀、疼痛、活动受限，重者可致关节畸形，生活不能自理。统计数据显示[5]，RA在全世界均有发病，平均发病率约为0.8%，而我国患病率为0.3%～0.4%。其确切病因尚不清楚，但主要病理改变表现为：1)关节滑膜炎性细胞浸润；2)滑膜充血水肿肥厚增生；3)滑膜新生血管大量形成，继而血管翳形成，破坏骨质，最终导致关节结构破坏，功能丧失[6]。

中医学认为RA是以虚实夹杂为主要表现的虚损性疾病[7]，属“痹证”范畴。古代医家多认为风寒湿热邪是其发生的外因，而气血不足，营卫失调才是其重要内因。早在《素问·痹论》中就有“风寒湿三气杂至，合而为痹”之说。中医学认为“痹证”的病机主要是以下三方面：气血不足，营卫失调；脾胃虚弱，湿浊内生；痰瘀互结，脉络阻滞。

2 用于关节腔注射的药物缓控释系统

目前RA的治疗多采用口服、静脉注射及IA等方式，IA在治疗RA中有其独特的优势，主要是：1)局部用药安全性高，不良反应小，可减少口服药物的用量；2)不通过全身血液循环，起效快；3)药物可在局部维持较长时间，有效浓度高；4)可达到确切的治疗作用。适用于单关节型或少关节型患者，对于关节肿胀、疼痛、积液明显的早期患者，或关节软骨破坏、滑膜增厚、功能障碍的晚期患者也均可使用[8]。但药物易从关节腔中快速清除，缩短了药物在局部的作用时间[9]，而且渗漏引起全身吸收，长期、频繁用药不仅降低了患者的顺应性，而且存在严重的不良反应，增加了患者的痛苦。因此新型长效缓控释制剂成为其主攻方向。近年来，广大学者尝试制备各种不同药物传递系统，以聚合物为载体材料通过乳化、包裹等分散技术将药物制备成脂质体、微乳、微球、纳米粒以及多种新制剂手段联合制备复合微粒分散体系，以延长药物在关节腔的作用时间。该类制剂数日甚至数月注射一次，可明显减少用药次数，提高了药物的安全性和有效性。随着可生物降解聚合物微粒分散体系的研究日益增多，药物缓控释系统在关节腔中的应用也逐渐受到人们的青睐[10-11]。

2.1 微球制剂 微球是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体[12]，通常粒径在1～500 μm之间，属于基质型骨架微粒。制备微球所用的高分子载体材料可分为生物可降解型和非生物降解型，可生物降解材料是制备长效缓释制剂的首选材料。聚乳酸(Poly Lactic Acid，PLA)及聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Polylactic-co-glycolic Acid，PLGA)作为微球载体材料应用较多[13]，是美国食品药物管理局批准用于人体的可生物降解辅料。PLA和PLGA均可在体内缓慢降解，最终产物是水和二氧化碳[14]，并且可通过调整聚合物分子量和两单体比例控制PLGA的降解速度，最终达到控制释药的目的。黄桂华等[15]采用改良的O/W型乳化-溶剂挥发法制备了IA用川芎嗪PLGA微球，平均粒径(10.0±2.11) μm，24 h累计释放16.57%，32 d累计释放82.24%。IA后体内渗漏和局部组织药动学研究表明，血浆中的AUC 0→∞注射液组是微球组的5.02倍；测定关节组织和滑液中总药物浓度与时间，得出微球组和溶液组半衰期(t1/2)分别为130.75 h和16.93 h，延长了7.22倍。可见，药物包封于微球后，渗漏进入体循环的药量减少，关节腔局部药物浓度明显增加，药物在关节腔中作用时间明显延长，达到了缓控释目的。李志平[16]等采用乳化-溶剂挥发法制备了醋酸地塞米松微球，平均粒径小于10 μm，突释小于7%，体内外均可释放1个月左右，且重现性好，关节腔注射后16 d内未见炎性反应发生，说明微球的组织相容性好。郭军[17]等采用乳化-化学交联法制备盐酸青藤碱明胶微球，平均粒径7.06 μm，载药量和包封率分别为10.4%和73.3%，体外释放速率常数K=0.132 5 h-1，t1/2为9.58 h，达到了良好缓释作用。

2.2 脂质体 脂质体是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡，是将脂溶性药物包封于类脂质双分子层薄膜中间，或将水溶性药物包封于所形成的空腔内形成超微型球状载体[18]，具有缓释、靶向特性。目前Dingle等[19]报道称关节腔内注射后，由脂质体包载的糖皮质激素类药物可的松棕榈酸盐相比可的松水溶液，显示出更好的抗炎作用及更长的抗炎作用时间。此外，Lopez-Garcia等[20]对经脂质体包载的糖皮质激素类药物氢轻强的松龙棕榈酸盐进行了考察，研究发现该剂型延长了药物在兔关节腔内的滞留时间，提高了药物的抗炎效果。在放射标记实验中，对IA包载有改变病程药物的甲氨喋呤脂质体后，发现载有甲氨喋呤的脂质体在滑膜部位聚集，而且经放射标记的甲氨喋呤在该部位呈现出缓慢释药的行为[21]。

2.3 纳米粒 纳米粒是指由天然或合成高分子材料制成的粒径在1～1 000 nm之间的胶体微粒[22]，通常以固态天然或合成的类脂(如卵磷脂、单硬脂酸甘油等)为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，具有生物相容性好，可生物降解，毒性低等优点而广泛应用于缓控释系统中[23-24]。余克福等[25]采用乳化分散-超声法制备了布洛芬固体脂质纳米粒，平均粒径(134±18) nm，48 h累计释放量达92.33%。药效学实验表明，布洛芬固体脂质纳米粒IA后能显著抑制家兔关节肿胀和家兔体内抗卵蛋白抗体产生，与布洛芬注射液相比，达到了延长药物作用时间，减少给药次数的目的。

2.4 原位凝胶 原位凝胶系指一类能以溶液状态给药后，立即在用药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的一类制剂[26]。形成机制是利用高分子材料对外界刺激(如温度、离子强度或pH等)的响应，完成由溶液状态向半固体凝胶状态的相转变[27]。原位凝胶在提高药效的同时，能缓慢控制药物的释放，且具有良好的组织相容性。顼佳音等[28]制备的参麦温度敏感原位凝胶释药平稳，2 h累计释放4.63%，24 h内累计释放39.65%，48 h累计释放64.78%，168 h累计释放98.19%。而参麦提取物溶液体外2 h累计释放8.63%，24 h累计释放58.51%，48 h累计释放66.83%，且48 h后累计释放保持在70%左右。说明原位凝胶释药时间比普通制剂长，0～48 h内原位凝胶缓释制剂累计释放率较普通制剂低，但48 h后随时间延长原位凝胶缓释制剂能够达到完全释放。参麦温敏凝胶与参麦提取物水溶液比较，可明显减少给药频率，达到长效缓释效果。

2.5 复合微粒分散体系 王建[29]等制备获得了一种能降低突释，用于IA的长效马钱子碱纳米粒微球系统，包封率、载药量和粒径分别为97.35%、3.17%和1.48 μm。体外释放结果显示，将纳米粒包裹在壳聚糖微球后起到加强药物缓释的作用，尤其对药物突释具有较强抑制作用。危红华[30]等制备得到IA用盐酸青藤碱固体脂质纳米粒温敏凝胶，体外释放结果显示24 h内累计释放率为(57.79±0.36)%，48 h内累计释放率为(75.16±0.12)%，具有明显缓释作用。刘文[31]等以马钱子碱为模型药物，制备壳聚糖微球-温敏凝胶复合系统，关节腔内释放结果表明，将微球分散于凝胶中，可以明显延长在关节腔内作用时间，缓释时间长达7 d以上。

3 总结与展望

3.1 药物缓控释系统在治疗癌症、心血管疾病等方面的应用已经十分广泛，相比而言，在局部IA中的研究则相对落后。进一步开发缓控释制剂新型载体材料及制备方法，为今后的应用提供充足的理论依据和技术支持。同时研究药物的靶向性、载体材料的生物降解性、体内外相关性也是十分重要的。

3.2 用于IA的微粒分散系统，粒径是影响其长效性和安全性的重要因素之一。相关文献也报道了关于IA中微粒的大小与吞噬作用的关系，并证实了小颗粒易被吞噬。Horisawa等研究表明，PLGA微粒(3～60 μm)和纳米粒(110～670 nm)在大鼠关节中具有良好的安全性和耐受性，PLGA纳米粒在滑膜中被巨噬细胞吞噬，而微粒则存留在软骨和滑膜的表面，巨噬细胞最大能吞噬粒径为5 μm的微粒，所以粒径在5～10 μm的微粒是最合适的，能够增加保留时间。选用粒径稍大的微粒，使其保留在滑液中，提供同等的或更好的耐受性，使药物缓慢的释放，在治疗中也是个可行的解决方案。

3.3 目前对于IA药效学的评价方法很多，炎性反应模型也较多，且存在评价指标的不合理等问题，因此，优化和标准化关节炎动物模型，科学的评价其疗效是IA今后研究的重要内容。同时进一步规范关节腔内使用的缓控释制剂的规格和剂量，确定规范的治疗方案，选择合适的注射次数和注射剂量，提高患者的顺应性，为缓控释给药系统用于IA提供更广阔的前景。

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(2013-07-02收稿 责任编辑：徐颖)

Research progress of the application of sustained-release system in intra-articular injection

Liu Binli1， Rong Kun1， Li Muzi1，Xu Liangliang1，Yi Xin1，Cai Chengke2

(1SchoolofChinesePharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China; 2GraduateSchoolofBeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China)

Sustained and controlled release system for intra-articular injection can be used to treat diseases such as rheumatoid arthritis and knee osteoarthritis.It has many advantages， such as fast effect， high local effective concentration， little side effect， control the drug release slowly， prolongation of treatment， reduced frequency of administration， and improving safety and efficacy.Sustained and controlled release system for intra-articular injection has wide application prospect.

Rheumatoid arthritis;Intra-articular injection;Sustained and controlled release system

国家自然科学基金(编号：81173562)

蔡程科，副教授，硕士生导师，研究方向：从事新剂型与新制剂研究，E-mail：cck98@126.com

R255.6；R245.9+5；R283.6；R593.22

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.05.040