脂质代谢紊乱与激素性股骨头坏死的相关性研究进展

王培勇，魏 波

(广东医学院附属医院，广州524023)

股骨头坏死(ONFH)又称缺血性股骨头坏死，分为创伤性和非创伤性两大类，非创伤性中以激素诱导的股骨头坏死最为常见，多发生于中青年人。关于激素性股骨头坏死的发病机制，一是激素对成骨细胞、骨细胞、破骨细胞的直接作用，通过抑制成骨细胞分化、增殖，促进成骨细胞、骨细胞凋亡，延长破骨细胞的生存期，最终导致骨量丢失，股骨头塌陷;二是激素的间接作用，通过促进血管内皮细胞的凋亡导致血栓形成;抑制血管内皮生长因子(VEGF)表达使血管修复及新生血管形成障碍，影响血管收缩和舒张活性物质的表达及脂质代谢等。研究表明脂质代谢紊乱及脂质对骨内细胞的影响在激素性股骨头坏死中发挥重要作用。现对脂质代谢紊乱与激素性股骨头坏死的相关性研究进展综述如下。

1 激素对骨髓内脂肪细胞、成骨细胞分化的影响

骨髓包含多种细胞，其中骨髓间充质干细胞可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞等，当局部微环境或外周激素和细胞因子分泌发生变化时可以影响其向不同细胞分化的趋势;其中转录因子Cbfa1/Runx2和Osterix的表达决定BMSC向成骨细胞分化［1，2］，CEBP/β 和 PPARγ 的表达决定 BMSC向脂肪细胞的分化［3］。激素抑制转录因子Cbfa1/Runx2表达，促使特异性转录因子PPARγ表达，从而促使骨髓间从质干细胞向脂肪细胞分化，抑制其向成骨细胞的分化，导致脂肪细胞数量与成骨细胞数量比例增加［4，5］;激素还可导致脂肪细胞增生肥大，脂质在脂肪细胞内沉积增多［6～8］。脂肪细胞数量和体积的变化导致髓内压力增大;而过高的髓内压力可增大外周血管阻力，导致股骨头血供障碍，最终引起股骨头缺血坏死。

2 激素对脂肪细胞因子的影响

脂肪细胞因子是有脂肪细胞分泌的一系列细胞因子，包括痩素、脂联素等。通过对激素造模后大鼠坏死的股骨头进行基因芯片分析发现与脂肪细胞因子分泌有关的 Acaa2、Hadhb基因表达上调［9］。痩素一方面可以通过中枢系统抑制骨的形成，促进骨的吸收;脑室内注射瘦素可引起交感神经系统去甲肾上腺素表达量增加，去甲肾上腺素可以与成骨细胞胞膜上的去甲肾上腺素受体结合引起RNAKL表达，促进破骨细胞分化、增殖，导致骨量减少［10］;另一方面可通过外周作用促进骨的形成。当小鼠基因敲除导致其痩素受体缺失时，表现为骨形成能力减弱;皮下注射瘦素后骨形成的抑制作用被逆转，表明在外周瘦素可促进骨的形成［11］;但研究表明瘦素在体外可促进骨髓间充质干细胞凋亡［12］。激素能促进脂肪细胞瘦素的表达，促进骨碱性磷酸酶活性、骨矿化能力增强［13］，研究发现，激素性股骨头坏死患者骨髓内瘦素表达量及活性均降低，说明瘦素不足可能是ONFH发病的一个原因［14］。

脂联素是脂肪细胞分泌的另一种脂肪细胞因子，主要通过促进成骨细胞分化及增殖、抑制脂肪细胞、破骨细胞分化等影响骨的生理变化。Lee等［15］研究表明脂联素可促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞的分化并且促进Ⅰ型胶原、碱性磷酸酶、骨钙素的表达;Huang等［16］研究表明智联素可以促进成骨细胞骨形态蛋白BMP-2的表达;Yokota等［17］发现脂联素可抑制骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，提示脂联素可通过促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞的分化、抑制其向脂肪细胞的分化促进骨量的增加。Oshima等［18］报道，脂联素可抑制M-CSF和RANKL诱导的单核细胞向破骨细胞的分化，但临床研究表明，血清脂联素水平与骨密度(BMD)关系并不是很密切，甚至成负相关关系。有学者对骨质疏松性骨折和非骨质疏松性骨折患者行脂联素水平检测，发现脂联素与 BMD并无明显关系［19～22］。有报道，脂联素过表达可导致脊椎骨骨折的发病率上升［23］;体外研究表明激素能抑制脂肪细胞脂联素表达［4］。脂联素对骨代谢及成骨细胞功能的影响还有待进一步研究。

3 激素对成骨细胞内脂质沉积及脂质裂解的影响

研究表明，n-6长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)家族的花生四烯酸(AA)可促使IL-1α、IL-1β、TNF-α、M-CSF 及 RNAKL 的表达［24］，抑制 OPG 表达，导致破骨细胞分化增加［25］;但n-3长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)二十二碳六烯酸(DHA)和 二十碳五烯酸(EPA)对 IL-1α、IL-1β、TNF-α 和 M-CSF 基因的表达没有影响，且DHA和EPA可以抑制AA对炎症因子基因表达的诱导作用［24］。DHA和EPA可抑制骨的吸收［26］，其对RNAKL及OPG的表达有无影响有待进一步探讨。

PGE2是脂质通过环氧化酶2产生的，在骨内可调节外周激素和局部因子对骨的影响。PGE2可影响骨的形成，在低浓度(0.000 1～0.01 μM)时促进成骨细胞碱性磷酸酶活化，而高浓度时(≥1 μM)则抑制成骨细胞分化［27］。PGE2也可影响破骨细胞分化，当小鼠敲除COX-2基因后破骨细胞数量减少60%～70%，而添加外源PGE2后破骨细胞数量不受影响［28］。由此可见，脂质对骨代谢及功能的影响可能通过PGE2来发挥作用。

激素可导致脂肪细胞内脂质沉积增多及外周血清中脂质含量升高，高脂质血症不仅影响心、脑等器官的血液动力学，还可以对骨产生一定的影响。有学者对激素造模大鼠坏死的股骨头进行基因芯片分析，发现与脂肪酸合成有关的基因表达上调［10］。体外研究表明地塞米松可以使诱导分化的脂肪细胞脂肪酸合成酶(FA)mRNA的表达量上调［4］，从而增加脂肪酸的含量，导致胆固醇、甘油三酯合成量增加，脂肪细胞体积增大;地塞米松还可诱导激素敏感的脂肪酶(HSL)、脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)mRNA表达量上调，促使脂肪细胞内甘油三酯裂解及脂肪酸释放，而血清中游离脂肪酸含量增加可对成骨细胞产生脂毒性，引起氧自由基(ROS)增加，进而导致Caspase3/7活化，促使成骨细胞凋亡［4］;另外，脂质在血管内的沉积也可激活补体系统形成免疫复合物，进而促进凝血反应，形成血栓，导致股骨头坏死［29］。另外，激素可诱导骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，导致其数量增加，同时伴有脂肪细胞体积增大;激素在导致股骨头坏死的同时，脂肪细胞也发生坏死，胞内液化的脂质及血管活性物质的释放引起局部的炎症反应及血液高凝状态［30］，对骨造成进一步的损害。

临床上并不是所有服用激素的患者都发生股骨头坏死，表明不同的个体对激素的敏感性不同。多态性分析表明，股骨头坏死患者促凝血基因［31］、脂质合成基因比对照组明显提高［4］;部分患者存在的潜在疾病，如遗传性家族凝血倾向、高血脂、脂肪栓塞、炎症性肠病、恶性肿瘤等也可诱发股骨头坏死，与是否应用激素没有关系。

总之，激素性股骨头坏死是一个多因素、多原因的疾病，其发病机制尚未阐明。深入探讨激素对脂肪细胞及脂质的影响及脂肪细胞、脂质在激素性股骨头坏死中的作用，将为激素性股骨头坏死的治疗提供新的治疗靶点。

［1］Ducy P，Starbuck M，Priemel M，et al.A Cbfa1-dependent genetic pathway controls bone formation beyond embryonic development［J］.Genes Dev，1999，13(8):1025-1036.

［2］Nakashima K，Zhou X，Kunkel G，et al.The novel zinc fingercontaining transcription factor osterix is required for osteoblast differentiation and bone formation［J］.Cell，2002，108(1):17-29.

［3］Ren D，Collingwood TN，Rebar EJ，et al.PPARγknockdown by engineered transcription factors:exogenousPPARγ2 butnot PPARγ1 reactivates adipogenesis［J］.Genes Dev，2002，16(1):27-32.

［4］Li X，Jin L，Cui Q，et al.Steroid effects on osteogenesis through mesenchymal cell gene expression［J］.Osteoporos Int，2005，16(1):101-108.

［5］Cui Q，Wang GJ，Balian G.Steroid-induced adipogenesis in a pluripoten-tial cell line from bone marrow［J］.J Bone Joint Surg Am，1997，79(7):1054-1063.

［6］Wang GJ，Cui Q，Balian G.The Nicolas Andry award.The pathogenesis and prevention of steroid-induced osteonecrosis［J］.Clin Orthop Relat Res，2000，370:295-310.

［7］王坤正，毛履真，胡长根，等.激素性股骨头缺血坏死发病机制的实验研究［J］.中华外科杂志，1994，32(9):515-517.

［8］王坤正，王春生，武永刚，等.激素性骨坏死血管变化的实验研究［J］.中华医学杂志，2006，86(29):2024-2027.

［9］陈燕平，薛延，黄克勤，等.大鼠激素性股骨头坏死脂代谢基因的作用通路［J］.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2010，3(9):178-186.

［10］Sherk VD，Malone SP，Bemben MG，et al.Leptin，fat mass，and bone mineral density in healthy pre-and postmenopausal women［J］.J Clin Densitometvy，2013，14(3).321-325.

［11］Turner RT，Kalra SP，Wong CP，Peripheral leptin regulates bone formation［J］.J Bone Miner Res，2013 ，28(1)22-34.

［12］Cornish J，Callon KE，Bava U，et al.Leptin directly regulates bone cell function in vitro and reduces bone fragility in vivo［J］.J Endocrinol，2002，175(2):405-415.

［13］Wang D，Haile A，Jones LC，et al.Dexamethasone-induced lipolysis increases the adverse effect of adipocytes on osteoblasts using cells derived from human mesenchymal stem cells［J］.Bone，2013，53(2):520-530.

［14］刘铁，苏庆军，藏磊，等.股骨头缺血坏死与局部微环境瘦素表达相关性研究［J］.中国修复重建外科杂志，2012，26(11):1319-1323.

［15］Lee HW，Kim SY，Kim AY，et al.Adiponectin stimulates osteoblast diferentiation throughinduction of COX2 in mesenchymal progenitor cells［J］.Stem Cells，2009，279:2254-2262.

［16］ Huang CY，Lee CY，Chen MY，et al.Adiponectin increases BMP-2 expression in osteoblasts via AdipoR receptor signaling pathway［J］.Journal of Cellular Physiology，2010，224(2):475-483.

［17］Yokota T，Meka CS，Medina KL ，et al.Paracrine regulation of fat cell formation in bone marrow cultures via adiponectinand prostaglandins［J］.J Clin invest，2002，109(10):1303-1310.

［18］Oshima K，Nampei A，Matsuda M，et al.Adiponectin increases bone mass by suppressing osteoclast and activating osteoblast［J］.Biochem Biophys Res Commun，2005 ，331(2):520-526.

［19］Lenchik L，Register TC，Hsu FC，et al.Adiponectin as a novel determinant of bone mineral density and visceral fat［J］.Bone，2003，33(4):646-651.

［20］Jürimäe J，Rembel K，Jürimäe T，et al.Adiponectin is associated with bone mineral density in perimenopausal women［J］.Hormone Metab Res，2005，37(5):297-302.

［21］Ozkurt B，Ozkurt ZN，Altay M，et al.The relationship between serum adiponectin level and anthropometry，bone mass，osteoporotic fracture risk in postmenopausal women［J］.Eklem Hastalik Cerrahisi，2009，20(2):78-84.

［22］Sodi R，Hazell MJ，Durham BH，et al.The circulating concentration and ratio of total and high molecular weight adiponectin in post-menopausal women with and without osteoporosis and its association with body mass index and biochemical markers of bone metabolism［J］.Clin Biochem，2009，42(13-14):1375-1380.

［23］Biver E，Salliot C，Combescure C，et al.Inluence of adipokines and ghrelin on bone mineral density and fracture risk:a systematic review and meta-analysis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96(9):2703-2713.

［24］Priante G，Bordin L，Musacchio E，et al.Fatty acids and cytokine mRNA expression in human osteoblastic cells:a specific effect of arachidonic acid［J］.Clin Sci，2002，102(4):403-409.

［25］Coetzee M，Haag M，Kruger MC.Effects of arachidonic acid，docosahex-aenoic acid，prostaglandin E2 and parathyroid hormone on osteoprotegerin and RANKL secretion by MC3T3-E1 osteoblast-like cells［J］.J Nutr Biochem，2007，18(1):54-63.

［26］Sun D，Krishnan A，Zaman K，et al.Dietary n-3 fatty acids decrease osteoclastogenesis and loss of bone mass in ovariectomized mice［J］.J Bone Miner Res ，2003，18(7):1206-1216.

［27］Takiguchi T，Kobayashi M，Nagashima C，et al.Effect of prostaglandin E2 on recombinant human bone morphogenetic protein-2-stimulated osteoblastic dif-ferentiation in human periodontal ligament cells［J］.J Periodontal Res，1999，34(7):431-436.

［28］Okada Y，Lorenzo JA，Freeman AM，et al.Prostaglandin G/H synthase-2 is required for maximal formation of osteoclast-like cells in culture［J］.J Clin Invest，2000，105(6):823-832.

［29］Jones JP Jr.Fat embolism and osteonecrosis［J］.Orthop Clin North Am，1985，16(4):595-633.

［30］Jones JP Jr，Ramirez S，Doty SB.The pathophysiologic role of fat in dysbaric osteonecrosis［J］.Clin Orthop Relat Res，1993，(296):256-264.

［31］Bond J，Adams S，Richards S，et al.Polymorphism in the PAI-1(SERPINE1)gene and the risk of osteonecrosis in children with acutelymphoblastic leukemia［J］.Blood，2011，118(9):2632-2633.