活血化瘀类中药抗缺氧治疗的研究现状

(中国医学科学院血液学研究所，实验血液学国家重点实验室，天津300020)

缺氧是一种重要的病理生理过程，在心、脑、肺、血管疾病和肿瘤血管新生以及干细胞分化、胚胎发育过程中均起重要作用。其作用贯穿于分子、细胞、组织、器官和整体水平，为适应低氧环境，机体在心、肺、体、血四个层面都能产生显著的拮抗缺氧效应。祖国医学中活血化瘀类药物在抗缺氧治疗方面显示了很好的治疗效果，现将其研究现状综述如下。

1 活血化瘀类中药抗缺氧治疗的血管基础

与体循环比较，肺循环的血流动力学有四个特点:即压力低(约为正常主动脉压力的1/7～1/10)、阻力小(为体循环阻力的1/5～1/10)、流速快(流程远较体循环为短)、容量大(血管床面积大，容纳血液占全血量的9%)［1］。缺氧早期，大肺动脉外膜成纤维细胞增殖和外周微小动脉平滑肌细胞前体(如周细胞)的增殖活动最为活跃;缺氧时大肺动脉外膜增殖变厚，使血管顺应性下降，限制血管扩张，从而增加血流阻力［2］。虽体血管与肺血管对缺氧的直接反应不相同，但由于二者的起源相同，结构功能基础一致，故对一些血管活性物质如前列腺素、肾上腺素、内皮素、NO和钙离子拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂等的反应有许多相同之处［3］。

肺血管和体血管对缺氧的直接反应是肺血管收缩而体血管舒张。缺氧后主动脉舒张、脑血管扩张，前者导致肺动脉高压、肺心病，后者使回心血量增加并促进肺性脑病发生发展。为降低肺动脉高压，目前大部分西药使用血管扩张剂，这将加重体血管舒张和脑血管进一步扩张，从而促进肺性脑病的发展。缺氧刺激首先作用于血管内皮细胞，引起内皮细胞代谢分泌功能和细胞骨架改变，然后周细胞和中间细胞很快增殖。肺动脉高压时肺血管的结构变化与体血管疾病时血管结构变化有所不同。体血管疾病(如高血压和动脉粥样硬化)时血管损伤主要表现为内皮剥脱和平滑肌细胞迁移和增殖［4］;而缺氧引起肺动脉高压时，肺血管内皮细胞(EC)主要表现为增殖肥大，平滑肌细胞的分裂活动增强发生较晚;此外，缺氧时三磷酸肌醇、cAMP和Ca2+内流在肺动脉和主动脉内皮细胞也有明显不同［5］。急性缺氧缺血条件下，主动脉舒张而肺动脉收缩;长期缺氧时培养的主动脉和肺动脉内皮细胞基因表达及功能亦有所不同。Harrison等［3］发现，主动脉内皮细胞在外界氧低于其培养环境氧分压时释放中性粒细胞化学趋化因子(NCA);而肺动脉细胞则仅在10%氧分压下才有NCA的释放;当两种细胞同时在3%低氧条件下培养时，仅主动脉内皮细胞前列环素释放减少，而肺动脉内皮细胞前列环素释放没有改变［6］。

目前西药关于抗缺氧治疗作用靶点的研究主要集中在降低肺血管阻力，但常忽略药物治疗对体血管的影响，可加重某些重要脏器血管扩张，使血液瘀滞。如对肺动脉高压的治疗常局限于采取降低肺动脉压力的措施而忽略了缺氧引起的全身反应以及扩张局部缺血缺氧组织的血管等，降低肺动脉压的同时也降低了体循环压，影响了右心室灌注和体循环氧供。而活血化瘀类中药在抗缺氧治疗在降低肺动脉高压时不影响体循环压和心脏灌注，是许多目前已知血管活性药物无法比拟的。

2 活血化瘀类中药的抗缺氧作用机理

目前国内抗缺氧中药的研究主要聚焦于传统的活血化瘀类药物，如丹参、川芎、白花前胡和泽兰(以往由于申报新药的原因一直简称为肺康)［7～10］，其特点是在降低肺动脉高压的同时，不影响体循环压，同时能够增强心肌收缩力和冠脉血供。研究发现，丹参中具有抗氧化作用的有效成份丹参酮IIA和丹酚酸B能够延长急性缺氧小鼠的存活时间［11］。

泽兰是多年来我们主攻的具有抗缺氧作用的中药，目前以复方药物的形式申报了三类新药，且已转让于北京同仁堂。我们曾经着重观察了其对血液流变学的影响(该项目属于国家九五攻关项目)，发现其能降低正常麻醉开胸犬的肺动脉压、扩张肺血管，使体循环压升高，具有选择性扩张肺血管的作用［12，13］;同时能够降低缺氧和野百合碱所致的大鼠肺动脉高压，而对体循环压影响不大。进一步我们证实了泽兰的血管活性作用不是单纯通过肾上腺素能α和β受体而实现的，理由是:①肾上腺素能受体阻断剂心得安能够拮抗泽兰引起的收缩压和舒张压升高以及心肌收缩力增强，但是泽兰并不能阻止心得安引起的心率减低作用。可见泽兰不是单纯通过激动肾上腺素能β1受体发挥其增强心肌收缩力作用的。②激动肾上腺素能β2受体可以降低肺动脉压，增加肺部血流量，但是β2受体受体激动后会降低外周血管阻力，而且无明显的心脏兴奋作用;说明泽兰并非通过单纯激动β2受体而发挥作用。③尽管肾上腺素能α受体哌唑嗪也够降低泽兰引起的收缩压和舒张压升高以及心肌收缩力增强，但由于泽兰同时能够增加肺血流量，而单独激动肾上腺素能α1受体是不能增加肺部血流量的，单独激动肾上腺素能α2受体不能增加心肌收缩力，所以我们考虑泽兰不是单纯通过激动肾上腺素能α受体发挥其心血管药物活性的。为证实泽兰是否通过其他已知途径发挥降低肺动脉高压而同时升高体循环压的作用，我们考虑采用钙离子通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂激活前列腺素能受体、阻断钾离子通道以降低肺动脉高压，但是这些途径对肺血管和体血管的作用一致，降低肺动脉高压的同时降低体循环压，虽然钙离子拮抗剂对正常机体的血压没有影响，但是并不引起正性肌力作用和血压升高，所以初步排除了泽兰通过这些途径发挥作用。关于泽兰等活血化瘀类中药究竟通过何种机制发挥其选择性肺血管作用，是不同化学成份组合后的共同作用，还是其内含的一种主要化学成份的作用，目前尚不清楚。由于丹参的有效成份丹参酮ⅡA磺酸钠单独作用在降低肺动脉高压的同时并不明显降低体循环压，所以我们推测，活血化瘀类中药中可能共性的存在某种化学成份，该类化学成份作用后，与缺氧效应相反，使肺血管舒张，体血管收缩;与之相对应的是不同类型的血管上可能存在某种抗缺氧受体，这种受体在肺血管和体血管上具有不同的亚型，泽兰有效成份通过激动不同亚型产生相反的作用。我们还发现，泽兰能够降低血液黏度，抑制血小板聚集［14］，与丹参提取物丹酚酸B一样有很好的抗氧化作用［15］。

与我们的报道相一致，赵乃才等［5］研究了白花前胡对肺动脉高压的影响，刘曼玲等［16］研究了丹参酮ⅡA磺酸钠对肺动脉高压的影响［16］，均发现活血化瘀类药物白花前胡和丹参酮ⅡA磺酸钠也有类似于泽兰的作用，降低肺动脉高压的同时不明显降低体循环压，作用特点为降低肺血管阻力。此外，川芎在降低肺动脉高压方面也有很好的作用。

抑制肿瘤血管生成是现代肿瘤治疗的一个重要策略［17］。活血化瘀类中药在抑制肿瘤生长和治疗慢性炎症方面有良好作用，其中泽兰和丹酚酸B疗效颇好［18，19］，这与二者具有抗缺氧作用密切相关。研究证实，二者不仅在整体水平有拮抗缺氧的作用，对局部组织缺血缺氧和肿瘤组织缺氧也有拮抗作用。VEGF抑制剂为抑制血管新生的药物，其与化疗药物联合应用可提高肿瘤患者的生存率，但也有相当一部分患者耐药，原因是肿瘤组织血管破坏后加重了肿瘤组织缺氧，促使肿瘤细胞更多的表达HIF-1a，而HIF可以促进肿瘤组织中的血管形成，促使更多的循环内皮前体细胞参与肿瘤血管新生;新生的这些血管与正常血管结构不同，其内皮细胞间的通透性很高，血管周边有纤维蛋白渗出;不利于免疫细胞杀伤肿瘤细胞而且使肿瘤更容易转移和生长［20］。因此，降低 HIF表达成为癌症治疗的新靶点;此外，脯氨酸羟化酶区域蛋白2(PHD2)在肿瘤细胞中的表达较正常细胞明显增高，缺乏PHD2的杂合鼠可恢复肿瘤的氧供并通过血管内皮常态化抑制肿瘤转移［21］;而活血化瘀类中药可能通过血管活性作用在肿瘤治疗方面发挥重要作用。深入探讨活血化瘀类药物对肿瘤血管内皮细胞中与缺氧相关的信号通路(RECK-D114、HIF1a-PHD-pVHL、NF-kB、PI3K/Akt和Wnt-信号通路)变化以及该类药物对VEGF的调控和循环内皮前体细胞的动态变化，将为揭示肿瘤组织缺氧状态缓解的分子机制提供重要线索［22～25］。

综上所述，深入研究活血化瘀类中药血管选择活性作用和分子机制，阐明该类药物抗缺氧作用的分子机制和药物靶点，将成为今后研究的重点。

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