降钙素原用于呼吸系统感染性疾病诊治的研究近况

刘 敏，程相铎

降钙素原（procalcitonin，PCT）是降钙素的前体物质，自从20世纪90年代Assicot等［1］首次报道PCT可以作为感染性疾病的早期炎症指标以来，它已被广泛应用于临床上感染性疾病的诊断及其鉴别诊断。目前PCT被广泛认为可能是一种在细菌感染时产生的内源性非类固醇类抗炎物质，具有调控细胞因子的作用。作为细菌感染的重要诊断标志物，PCT最初被用于辅助诊断脓毒症导致的全身系统性感染及其判断病情严重程度，但随着大量临床研究不断深入，PCT目前已在临床许多相关领域得到应用。本文就PCT的来源、生物学活性及其在呼吸系统感染性疾病诊疗中的应用综述如下。

1 PCT概述

PCT作为降钙素（calcitonin，CT）的前肽物质，是由116个氨基酸残基组成的无激素活性的糖蛋白，其分子质量约13 kD。在正常生理情况下，健康人的血清通常测不到PCT（＜0．1 ng／ml）， 仅在人体的甲状腺 C 细胞可产生极少量的PCT。但是在细菌感染时，除甲状腺组织外，肝脏的巨噬细胞及单核细胞，外周血单核细胞，肺、肠道的淋巴细胞及其内分泌细胞都是产生PCT的重要场所，均能合成分泌PCT。假如PCT持续升高，大大超过细胞内蛋白水解作用能够降解的正常量，从而释放入血，则可在血液循环中持续升高不下，其半衰期为25～30 h。其中降钙素－Ⅰ（CALC－Ⅰ）基因被选择性抑制，而在脓毒血症患者中，CALC－Ⅰ基因选择性抑制的状态发生了变化，其表达变得非常有规律，促使其基因表达状态改变的因素是感染和（或）细胞因子的刺激。在细菌的内毒素及其各种细胞因子的刺激作用下，诱导全身组织器官多种类型细胞CALC－Ⅰ的表达以及PCT的连续性释放［2］，PCT可以高达100 ng／ml，此时大部分的PCT均是由甲状腺以外组织产生的。其证据就是有研究发现，在甲状腺全切除的患者中，当合并严重的细菌感染时，血中PCT水平仍旧很高。

2 PCT在呼吸道感染性疾病诊断中的应用

一些研究证明，机体处在严重的细菌感染、多器官功能衰竭综合征（MODS）及其系统炎性反应综合征（SIRS）等情况下，血清PCT浓度会表现为明显的升高，并且其升高的程度与感染严重程度及其病程预后均相关。但是在其他类型的炎症反应如病毒感染、自身免疫疾病、移植宿主排斥反应或慢性非特异性炎症时，PCT浓度不升高或仅有轻微升高，而只在发生内毒素释放的感染时才会明显升高，这就说明了PCT具有高度特异性［3］。因此通过检测血清PCT浓度水平可以作为细菌性或非细菌性炎症的诊断依据。为了进一步研究证实PCT在呼吸系统感染性疾病诊断中的重要临床意义，Polzin等［4］关于PCT与下呼吸道感染疾病作了一项前瞻性研究，入选的患者主要包括社区获得性肺炎组、院内获得性肺炎组、慢性支气管炎急性加重组及肺结核组，将这些组别测得血清中的PCT值与非感染性肺部疾病组（对照组）测得的PCT值进行比较。得出结论，虽然社区获得性肺炎组、院内获得性肺炎组、慢性支气管炎急性加重组及肺结核组PCT浓度的中位数均＜0．5 ng／ml，但是除外肺结核组，余各组的 PCT 浓度均较对照组显著升高。在研究中他们同时通过ROC曲线得出诊断下呼吸道感染的PCT最佳敏感值为0．245 ng／ml。另有学者进行了一项研究，目的是在鉴别下呼吸道细菌感染及病毒感染中血清PCT、中性粒细胞及其C反应蛋白（CRP）的应用价值。学者们分别观察了单独使用及其联合应用以上的各项指标，并得出了以下结果：PCT的ROC曲线下面积为0．770，中性粒细胞为 0．832，CRP 为 0．838，且联合应用三者的ROC曲线下面积为0．857，因此联合应用以上三项生物学指标可以在一定程度上提高对下呼吸道感染中细菌感染或病毒感染的鉴别能力［5］。

2．1 PCT与社区获得性肺炎 社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。并需与肺结核、肺癌、急性肺脓肿、肺血栓栓塞症、非感染性肺部浸润等疾病进行鉴别诊断。CAP的病原体多为肺炎链球菌、支原体、衣原体、流感嗜血杆菌、呼吸道病毒等。为了早期明确诊断，提高治疗的效果，因此快速、准确地鉴别社区获得性肺炎的病原体尤为重要。许多学者为了进一步明确CAP的病因学诊断，采用血清PCT浓度在细菌感染性疾病中明显增高，但是在其他病原体感染中保持低水平的特点，并做相应的临床研究。Jereb等［6］对血清PCT在鉴别细菌性肺炎及其他病原体引起的肺炎中的价值做了研究。结果表明，新入院患者典型细菌性肺炎组中位血清PCT浓度值为7．64 ng／ml，而其他病原体引起的肺炎组PCT浓度为0．80 ng／ml，因此得出细菌性肺炎组的中位血清PCT浓度显著升高。邓建华等［7］研究了PCT在细菌性肺炎诊断治疗中的意义，得出结论：血清PCT细菌感染密切相关，其对社区获得性肺炎的诊断和治疗具有有一定的指导作用。由此笔者认为在肺炎的病因学诊断方面，血清PCT浓度的测定将为实际临床工作提供又一个诊断依据。

2．2 PCT与医院获得性肺炎 医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP） 亦 称 医 院 内 肺 炎（nosocomical pneumonia，NP），是指患者在入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而在入院48 h后发生的肺炎，主要由细菌、真菌、病毒、支原体或原虫等病原体引起。近年来PCT在院内获得性肺炎，尤其是关于呼吸机相关性肺炎诊断的临床研究，不仅仅只局限在病因的诊断，更多的是应用PCT监测来判断疾病严重度以及评估患者预后情况。

Charles等［8］通过研究PCT浓度在呼吸机相关性肺炎患者血流动力学中的变化，以此来判断疾病的预后转归。研究者分别观察此类患者患病后第1、3、7天的PCT浓度，并且使用ROC曲线进行分析，得出结论：判断为预后不良的患者中，第1天血清PCT浓度的截断值为1．0 ng／ml，敏感率是83%，特异性是64%；第3天血清PCT的截断值为1．5 ng／ml，敏感率是74%，特异性是84%；第7天血清PCT的截断值为0．5 ng／ml，敏感率是90%，特异性是88%。研究还发现，发病第 1 天时，如果患者血清 PCT 浓度值＞1．0 ng／ml，则为预后不良的一个强有力指征；若发病第3天，患者血清PCT 浓度＞1．5 ng／ml， 且 PaO2／FiO2＜210 mmHg（1 mmHg＝0．133 kPa），则强烈地提示预后不良；若发病第7天，血清PCT浓度值＞0．5 ng／ml，则可认为是患者预后不良的独立的、且最强烈的因素。

2．3 PCT与慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期 引起COPD急性加重期的原因最多见的是细菌或病毒感染，也可由非感染因素引起，由于在诊疗过程中上述各项病因难以区分，有时难免造成抗生素的不合理使用。常春等［9］通过观察45例COPD患者急性加重期及稳定期的血清PCT浓度，进而探讨COPD患者急性加重期血清PCT浓度的变化及临床意义。研究结果表明，尽管监测出的血清PCT浓度低于0．5 ng／ml，但其浓度值与稳定期相比，合并细菌感染的急性加重期COPD患者血清PCT浓度值显著升高，而未合并细菌感染的急性加重期患者血清PCT水平无明显变化，因此这项研究显示COPD急性加重期患者血清PCT水平的升高与细菌感染相关。同时根据ROC曲线，选取0．155 ng／ml作为最佳诊断值，诊断COPD急性加重期患者合并细菌感染的灵敏度高达93．3%，特异度为60%，当血清PCT浓度值＜0．155 ng／ml时，有 94．7%的把握可以排除 COPD 患者急性加重期存在细菌感染。马晋等［10］探讨了血清PCT对COPD急性加重期患者的诊断、疗效观察中的应用价值，研究结果显示，COPD急性加重期患者与健康对照组患者比较血清PCT浓度显著升高，且具有统计学差异。另外当抗感染治疗疗效确定时，血清PCT水平出现明显下降趋势。

2．4 PCT与肺结核及结核性胸腔积液 肺结核时机体内可产生多种细胞因子，如 IL－1、IL－2、IL－10，TNF－α 等，而这些炎性因子以及细菌产生的脂多糖（LPS）都可以促使血液循环中PCT的释放，正因为这些引起PCT释放的因素均同时存在于肺结核患者中，Baylan等［11］进行了一项研究，内容是血清PCT浓度的变化对活动性肺结核的诊断价值。结果显示，未经治疗的活动性肺结核患者其血清PCT浓度明显高于抗结核治疗组及其正常对照组。但是大部分肺结核患者的血清PCT水平都低于一般的截断值（0．5 ng／ml），并且抗结核治疗组与正常对照组比较血清PCT浓度无统计学差异。学者们分别取 0．5、0．2、0．1 ng／ml为截断值，则活动性肺结核患者血清PCT水平的敏感率分别是41．3%、80%、89．3%。故最后得出结论，由于血清PCT水平的低敏感性，对于活动性肺结核的诊断，不能作为一个有益的诊断指标，而且不能取代流行病学、微生物学、临床表现及其影像学对肺结核的诊断地位。近年来Ugajin等［12］新的研究发现：对于肺结核患者，并不是所有的血清PCT水平均明显上升，并且与社区获得性肺炎组血清PCT水平相比较，肺结核患者组的血清PCT水平显著降低（P＜0．0001），因此对于肺结核与社区获得性肺炎鉴别诊断方面，血清PCT水平是一个较为有用的生物学标志。对于结核性胸膜炎，由于其缺乏特异性的实验室检查和临床表现，在诊断方面亦存在困难。Cakir等［13］研究了血清PCT水平在结核性胸膜炎患者诊断中的价值，结果提示，结核性胸腔积液组及非结核性胸腔积液组患者血清及其胸腔积液中的PCT水平具有统计学差异，但是均未达到0．5 ng／ml截断值的水平。对于鉴别结核性及非结核性胸腔积液，血清和胸水PCT 水平截断值分别为 0．081、0．113 ng／ml。故得出结论： 由于目前取0．5 ng／ml作为PCT水平的截断值，则PCT水平不能作为诊断结核性胸膜炎的有益指标。

2．5 PCT与肺部真菌感染 近年来，肺部真菌感染是很常见的深部真菌病，多与广谱抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素及细胞毒药物的广泛使用有关。血清PCT作为细菌感染的生物学标志已经被广泛证实，但其对于深部真菌感染性疾病的诊断价值却知之甚少。Dornbusch等［14］关于PCT是否能作为侵袭性真菌感染的标志物的研究。发现，在侵袭性真菌感染的早期阶段，血清PCT水平仅在不到1／2的深部白色念珠菌感染患者中增高，而且只有1位侵袭性曲霉菌患者PCT是升高的。鉴于其较低的敏感性及其特异性，因此血清PCT水平对深部真菌感染的诊断价值不大。另外Beaune等［15］报道了2例骨髓移植后合并播散性曲霉菌病的患者，其血清PCT水平仅轻度升高，但同时监测的CRP却明显增高，这就进一步证实了血清PCT及其CRP的产生基于两种不同的控制机制。而Jemil等［16］监测了52例入住ICU的、已经被证实或者很有可能患有侵袭性念珠菌病的患者第1、3、5天的血清PCT水平，结果表明：血清PCT浓度，不只是在细菌感染时会升高，在侵袭性念珠菌病患者中也会升高，尤其是入住ICU的患者。马晓薇等［17］探讨了血清PCT在侵袭性真菌感染诊断中的应用价值，最后得出结论，对于有临床感染征象的患者，当 PCT＜0．5 ng／ml时，高度提示存在真菌感染，并得出PCT可作为真菌与细菌鉴别的一个有效的临床辅助诊断指标。但是根据目前国内外的报道，PCT与深部真菌感染疾病的相关性仍需大样本临床研究。

3 PCT检测假阳性及假阴性的意义

任何指标的检测都存在一定的局限性，即是检测的假阳性及假阴性，PCT也不例外。非细菌感染时引起PCT明显升高的原因包括：①机体在强烈的应激（如严重创伤及其外科手术）状态下，PCT水平常表现中等程度的升高［18］；但是随应激的去除，在动态复查的过程中，PCT浓度可很快下降；②心脏骤停后低体温的患者，其PCT水平出现升高，且不依赖于潜在的感染；③军团菌感染肺炎患者，血清PCT水平会明显增高，甚至超过一般细菌感染患者［19］。以上PCT水平的升高是非特异性的，不是由于细菌感染引起，而是机体炎症反应所导致。假阴性的情况主要有以下几种：①在细菌感染的早期，血清PCT水平有可能出现假阴性，但在以后的复查中PCT浓度将会升高；②支原体肺炎患者中PCT检测的灵敏度很低，其PCT水平维持在较低水平［20］。这样的现象也存在于亚急性感染性心内膜炎患者中。所以高敏感性的PCT检测方法格外重要，患者血清PCT浓度变化的细微监测，也很可能关乎治疗的有效性及安全性。

4 PCT对抗生素治疗的指导性意义

在呼吸系统感染性疾病中，如果持久使用抗生素，必然会导致抗生素滥用、药物不良反应产生、细菌耐药风险增加、医疗资源大量浪费等一系列的不良后果，所以合理使用抗生素至关重要。但是在实际工作中，临床医师若只是从患者病史、临床表现、体检、实验室检查及其影像学表现，比较难以正确地判断出感染的病原学类型及抗生素使用的疗程，因此目前急切需要一种敏感性及特异性均高的生物学指标来指导合理地应用抗生素。目前许多国外学者就血清PCT作为一种新型的感染标志物，其浓度的变化对抗生素治疗的指导作用作出了一系列相关研究，并且形成了一套PCT指导抗生素应用的治疗策略［21］。即：当 PCT 浓度＜0．1 ng／ml时，被认为非常不可能存在细菌感染，避免应用抗生素；当0．1 ng／ml≤PCT 浓度＜0．25 ng／ml时，被认为不可能存在细菌感染，不鼓励使用抗生素；当 0．25 ng／ml≤PCT 浓度＜0．5 ng／ml时，被认为可能存在细菌感染，建议使用抗生素；当PCT浓度≥0．5 ng／ml时，被认为存在细菌感染，积极建议使用抗生素。2004年Christ等［22］第一次在临床上使用该治疗策略进行了一项随机单盲试验（PRORESP），内容是关于PCT指导治疗策略在减少呼吸道感染性疾病抗生素使用中的价值。入选的患者被随机分为两组：即常规抗生素治疗组、PCT指导抗生素治疗组。结果表明：虽然两组患者的临床预后指标及其长期预后指标相比无统计学差异，但是与常规治疗组相比较，PCT指导治疗组应用抗生素人数的比例减少了47%，并且平均每例患者的抗生素费用减少了52%。2006年Christ等［23］再次采用上述PCT指导治疗策略进行了随机研究试验（PROCAP），观察了302例社区获得性肺炎住院患者的第1、4、6、8天和6周后的PCT水平。结果显示，PCT指导治疗组能降低住院期间的抗生素应用比例（85%vs 99%），并且大大缩短抗生素平均应用时间（5 d vs 12 d）。在2007年Daiana等［24］对208例COPD急性加重期患者的随机对照试验目的是为了评价以PCT为指导的治疗组和标准治疗组之间抗生素治疗的安全性及有效性，结果显示：PCT指导治疗组抗生素使用比例较标准治疗组明显降低（40%vs 72%），再次使用抗生素的相对危险度为0．56，并且直到6个月后其再次应用抗生素的相对危险度为0．76。14 d内及其6个月内临床症状的缓解及FEV1的改善无显著性差异，6个月内患者的急性加重率（0．62 vs 0．64）、再住院率（0．21 vs 0．24）、至下一次急性加重期的中位时间［（ 70．0± 46．1） d vs（70．4±51．9）d］均无统计学差异。最后得出结论，以PCT为指导的COPD急性加重期患者抗生素治疗与一般标准治疗比较，在降低和控制抗生素使用率方面显示了明显及持久的优势。刘建成等［25］研究PCT在COPD急性加重期患者治疗中的指导意义。入院患者分为常规治疗组和PCT检测治疗组，结果表明，PCT检测治疗组患者在住院费用、抗生素费用、抗生素使用率方面均低于常规治疗组。

由于目前下呼吸道感染的临床表现和体征，如发热、咳嗽、呼吸困难及白细胞计数均不具备特征性，所以在鉴别下呼吸道病毒感染与细菌感染方面仍比较困难。因此采用PCT指导抗生素治疗可以帮助临床医师提高诊断的准确性并且进一步指导药物治疗。2008年Matthias等［26］为了进一步探讨PCT指导抗生素治疗策略的安全性及其可行性，对458例急性下呼吸道感染患者完成了一项多中心的随机对照研究（PARTI）。结果表明，以PCT为指导治疗组抗生素使用率和常规治疗组比较下降了72%，在并发症出现率及其28 d复发率方面两组之间没有显著性差异（P＞0．05）。有关PCT指导抗生素治疗策略的研究，之前的样本含量都比较小。在2009年Philipp等［27］做了一项大样本含量的多中心随机对照试验（PROHOSP），这项研究纳入瑞士6家医院共1381例下呼吸道感染患者。研究结果表明：PCT指导治疗组和标准治疗组比较，在抗生素应用率方面，社区获得性肺炎患者降低了32．4%，急性支气管炎患者降低了65%，COPD急性加重期患者降低了50．4%。对于社区获得性肺炎是主要采用减少抗生素的使用时间，而对于COPD急性加重期则是通过降低起始抗生素治疗药量来达到减少抗生素应用的目的。结果还显示尽管两组之间在并发症的发生率、疾病复发率等方面均无显著差别，但是以PCT为指导治疗组的抗生素相关附加损害与标准治疗组比较亦减少了30%。在实际临床工作中，目前使用PCT指导抗生素治疗的策略是一项新的抗生素管理方法，仍需进一步探讨及优化其有效性和安全性。虽然PCT不能取代临床观察对于疾病的诊疗，但却是对临床诊断和治疗的有益补充，以达到合理应用抗生素的目的。

综上所述，PCT作为一种新的炎症检测标志物，具有早期、敏感性高、特异性高等特点，其在感染性疾病病原学诊断、病情严重程度判断、疾病预后评估及其指导抗生素使用方面，在临床上显示出了良好的应用前景。虽然国内外的许多学者对PCT已经进行了比较深入的研究，但是我们在实际临床工作中仍需态度严谨，灵活运用，使PCT更加广泛、安全的为呼吸系统疾病患者服务。

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