脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤临床病理特点分析

杜尊国 冷海燕 吴蓓倩 朱 萍 陈忠清 王 倩 唐 峰 许小平 陈 字

脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤(SDRPSBCL)是WHO 2008造血与淋巴组织肿瘤分类中新增加的独立疾病实体[1-2]，是1种临床少见的淋巴瘤类型。现回顾性分析我院收治的1例SDRPSBCL，并结合相关文献进行复习，对该病的临床病理特征、诊断和鉴别诊断进行探讨。

1 病例介绍

患者女，59岁，因“反复发热2个月”入院。患者2个月前无明显诱因出现发热，体温多为38～38.5 ℃，偶有39 ℃以上高热，伴有明显夜间盗汗，无寒战、头晕、恶心、呕吐等不适。血常规：WBC 10.7×109L，HGB 72 g/L，PLT 78×109/L；LDH 305 U/L；多次血培养均为阴性；B超示脾肿大。给予以头孢菌素等抗感染治疗，体温始终不退。行骨穿检查，骨穿涂片：骨髓象轻度增生，可见30%幼稚淋巴样细胞。骨髓液行流式细胞术检测：异常淋巴细胞群占31%，CD45+稍弱，表型如下：CD5-，CD2-，CD19+97.68%，CD20+66.80%，CD22+92.20%，CD23+27.75%，CD25+8.20%，CD79+94.66%，CD15c+44.70%，CD10-，CD3-，CD103-，CD56-，cyIgM+91.25%，sIgM-，lambda+98.20%，kappa-，CD138-，CD57-，CD79b+55.24%，CD16-，CD38+59.86%，CD34-，CD1a-，CD200+93.03%，TdT-，CD30-。行脾脏切除手术。术后大体检查：脾脏19 cm×14 cm×7 cm，切面暗红色，质软，未见明显占位或结节突起。组织学检查：镜下见淋巴样肿瘤细胞弥漫浸润脾实质，以红髓浸润为主，侵犯血窦及髓索，白髓结构欠清晰，局部边缘区可见有累及。肿瘤细胞中等大小，形态均一，胞质稍嗜酸，核圆。免疫组化结果显示：肿瘤细胞弥漫性表达LCA、CD20、CD79α和BCL-2，而CD43、CD5、CyclinD1、CD3、CD2、TdT、CD138、CD23、CD10和CD30呈阴性，Ki67示30%肿瘤细胞阳性。病理诊断为脾脏小B细胞淋巴瘤/白血病，考虑为“脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤”可能。脾脏切除后患者仍然持续发热，体温38.5 ℃左右，乏力较前更加明显。为进一步治疗转入我院血液科。入院体检：贫血貌；肝脏肋下未及，脾脏肋下6 cm、质地硬；颈部可及2枚淋巴结，质地中等，直径1 cm。入院后辅助检查：血常规：WBC 46.08×109/L，Hb 86 g/L，PLT 98×109/L；外周血WBC分类：幼稚淋巴样细胞71%，中性粒细胞12%，淋巴细胞13%，单核细胞4%；IgG、IgM、IgA定量正常范围；血、尿免疫固定电泳阴性；LDH 332 U/L。患病以来患者精神差，胃纳、睡眠欠佳，大小便正常，近2个月体重下降8 kg。既往史：25年前曾患急性甲型肝炎病，当时已治愈；“干燥综合征”病史2年余，未治疗。

2 讨论

脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤(SDRPSBCL)是WHO 2008新增加的独立疾病实体[1-2]，归属于“脾B细胞淋巴瘤/白血病，未能分类”。值得指出，虽然属于“未能分类”，但是SDRPSBCL目前认为是1种定义严格、标准清晰的疾病实体。

SDRPSBCL非常少见，国际上迄今仅有两篇SDRPSBCL临床总结性文献[3-4]，国内迄今仅有1例回顾性诊断病例[5]。

SDRPSBCL占所有NHL的不到1%、所有脾B细胞淋巴瘤的9%～10%。脾脏是最主要的受累器官，肿瘤细胞易于侵犯骨髓和外周血，所以几乎所有病例在诊断时都处于IV期。男性多于女性，男女比例为(1.64～2.4)∶1；以老年人发病为主，中位发病年龄65.5～77岁。脾大明显，发病时WBC常升高，中位WBC计数(11.0～15.8)×109/L，淋巴细胞计数常超过5×109/L。WBC降低不多见，除非有脾亢。B症状和淋巴结侵犯不多见，偶有侵犯皮肤。一个来自日本的研究，统计了脾脏病理确诊的脾淋巴瘤共115例，其中SDRPSBCL仅有5例，此5例均有明显脾肿大、有血象和(或)骨髓明显受累，部分病例有B症状，诊断时所有病例均处于Ⅲ/Ⅳ期[6]。

病理检查是诊断SDRPSBCL的“金标准”。SDRPSBCL脾切除标本肉眼观表面较为平整、没有脾边缘区淋巴瘤(SMZL)的瘤结节病灶。最主要病理组织学特点为小到中等大小的瘤细胞弥漫侵犯红髓，浸润血窦与髓索，并有窦内积聚特点，缺乏SMZL侵犯白髓的改变。

SDRPSBCL细胞一般表现为中小淋巴细胞，细胞有突起，即所谓“绒毛淋巴细胞”，但是典型的SDRPSBCL淋巴细胞以较粗的胞质突起为特征，而非细、长的“毛”状突起。胞质嗜碱，核染色质中等疏松，核仁通常不太清晰。

SDRPSBCL肿瘤细胞表达表面IgM+D、IgM、IgM+G或IgG，并有限制性轻链表达。肿瘤性B细胞CD20、CD22强表达，CD11c中等表达，多数为阴性。一般不表达CD38、CD24、CD27、CD123和CD23，也不表达CD5、CD23、CD43、MUM-1、Annexin和CyclinD1。免疫组化中CD76(DBA44)常为阳性。

SDRPSBCL可有细胞遗传学异常，如7q-、18三体等，但缺乏特异性。

脾源性B细胞淋巴瘤中SMZL最常见，HCL和HCLv也相对常见，而SDRPSBCL则是新近才被认识和定义的疾病实体。因此，SDRPSBCL和SMZL、HCL和HCLv的鉴别尤为重要。

SDRPSBCL和SMZL是有明确区别的两类疾病实体：临床表现两者很相似，但SDRPSBCL男性患者更多，发病年龄更大；细胞形态上，虽然都属于“有毛”的淋巴细胞，但是SDRPSBCL细胞主要表现为较粗的胞质突起，而SMZL则表现为细、中等长度的“毛”；细胞免疫表型上，SDRPSBCL和SMZL也不尽相同，有学者用CD11c、CD22、CD76、CD38和CD27等5个标记形成一个积分系统，认为可以有效区分SMZL和SDRPSBCL[7]，但是也有研究使用21个标记仍然不能完全区分SDRPSBCL和SMZL[8]，因此SDRPSBCL诊断需要较为全面、特异的免疫标记；病理仍然是区分SDRPSBCL和SMZL的“金标准”，SDRPSBCL病理特征为小淋巴细胞弥漫性浸润红髓，白髓结构常常不清晰，而SMZL病变以白髓为主，特征性表现为边缘区肿瘤细胞浸润、扩张。

SDRPSBCL和HCL鉴别较为容易：HCL临床上更多以血细胞减少为主要表现；免疫表型方面，HCL和SDRPSBCL都可以表达CD11c、CD103，但是HCL中这些标记为强表达，表达强度极具鉴别价值，免疫组化TRAP表达对HCL诊断具有很高的价值；最近，BRAF V600E突变在HCL中研究的结果表明，该突变在HCL有相当的特异性和敏感性，已经成为HCL诊断和与其它淋巴瘤鉴别的有力工具[9-10]。

HCLv和SDRPSBCL的鉴别有时候很难：HCLv临床表现极似SDRPSBCL，如淋巴细胞增多、脾大、老年人好发、男性多于女性等；病理表现与SDRPSBCL也很相似，瘤细胞弥漫窦性浸润，白髓破坏或消失。细胞学可能是更为简洁和可靠的鉴别手段，HCLv瘤细胞形态呈现前淋巴细胞与HCL混合的形态特点，核染色质致密浓染，核中央可见清晰的核仁，核型不规则，瘤细胞可有细毛状突起。

关于SDRPSBCL的治疗，目前尚无公认的最佳治疗方案，一般认为本病是惰性而不可治愈的恶性肿瘤，发病时多处于老年，可以采取等待或脾切除。但是对于B症状明显、病情有进展表现、造血或重要脏器受累严重的患者，可以采取更积极的治疗，包括脾切除、放疗和化疗等，但是最佳治疗方案还不明确。少数SDRPSBCL可以发生淋巴瘤类型转变或恶变，则需要根据转变后的淋巴瘤类型和分期进行相应治疗。

早在2001年就有学者发现，有一小组脾小B细胞性淋巴瘤，和最常见的脾脏小B细胞性淋巴瘤的SMZL病理特征不同，该病主要以形态均一、带绒毛的恶性小B淋巴细胞弥漫侵犯脾脏、红髓明显受累为特征，不同于SMZL以脾小体边缘区受累为主，与侵犯红髓为特征的HCL有些相似，但是细胞绒毛的形态、细胞免疫标记等特征均明显不同于HCL[11]，这类脾脏小B细胞性淋巴瘤，现在回顾起来颇似SDRPSBCL。后来也有学者将这一类与SMZL相似又有明显区别的疾病称为“SMZL变异型”。在WHO 2008淋巴组织肿瘤分类中SDRPSBCL正式成为独立的疾病实体，可以预见：随着SDRPSBCL诊断标准的明确和临床认识的深入，将会有更多的病例被诊断。

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