糖尿病肾病药物治疗进展

2014-04-04天津市北辰区大张庄镇社区卫生服务中心300405陈宗树

首都食品与医药 2014年24期

天津市北辰区大张庄镇社区卫生服务中心（300405）陈宗树

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)主要微血管病变之一，常见于病史超过10年的患者，是糖尿病致死的主要原因之一。糖尿病肾病与自由基介导的氧化损伤有关。糖尿病患者机体中氧化自由基产生增加或抗氧化剂和抗氧化酶活力下降，可导致自由基的生成与机体抗氧化能力间失衡，肾组织发生氧化应激引起肾损伤，导致DN。目前还多认为，可能与长期高血糖，蛋白激酶糖基化，氧化应激反应造成的微循环障碍，肾小球滤过压增高，血小板聚集功能亢进和基底膜电荷改变有变。临床治疗多采用药物联合治疗，针对性较强，疗效较可靠，现综述如下。

1 西药联合应用

1.1 前列地尔与依那普利前列地尔(PGEI)是一种血管活性药物，具有很强的扩血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循环，而依那普利(ACEI)除降低血压改善肾灌注外，还存在血压非依赖性肾保护的机制。①抑制肾内血管紧张素Ⅱ的合成及活性，扩张出球小动脉，降低肾小球内压，减少尿蛋白的排出，减少对系膜和基底膜的刺激，阻止肾小球系膜细胞增生肥大，延缓肾小球硬化。②阻断肾小球滤过膜电荷和结构屏障异常，降低滤过膜通透性。③抑制脂质过氧化，阻断氧化糖基化过程。研究证实：ACEI需长期的服用才能起到保护肾脏的作用。

两药联合应用除在改善肾脏血液循环、抑制肾素-醛固酮系统活性，扩张出球小动脉，降低肾小球内压方面有协同保护作用外，PGEI尚通过其特有的脂微球靶向性，直接选择性地作用于病变或痉挛血管，使血管扩张[1]。同时，通过抑制血小板聚集，抑制血栓素A2合成及动脉粥样脂质板块形成等起到抗血栓形成，改善血液流变学，疏通微循环的作用。

1.2 ACEI与ARB联合 ACEI治疗的DM患者可减少25%的心血管事件（死亡、卒中、心肌梗死等）的危险率，且并不依赖于ACEI的降血压作用；经ACEI治疗的DM患者发生肾病的危险性降低22%（尿蛋白水平检测结果），表明ACEI可以预防DN的发生[2]。IDNT[3]证实，依贝沙坦（ARB）治疗的DN患者较安慰剂组肾病进展危险率降低了20%（血清肌酐增倍时间，终末期肾功能衰竭，透析或死亡等情况的联合测评结果），而较氨氯地平组的危险率降低23%。降低蛋白尿与DN预后的改善有密切关系，该研究的另一个重大发现是应用依贝沙坦同样可以降低尿白蛋白排泄率，且在治疗1年以后作用最强。RENAAL试验[4]得出了和IDNT相似的结果，并证明了ARB在2型糖尿病肾病中的肾脏保护作用。因此，美国糖尿病协会（ADA）推荐，对于有高血压和微量蛋白尿或蛋白尿的2型糖尿病患者，在选择降压药物时应首选ARB[5]。IDNT的结果还提示即使是收缩压的轻微下降（平均2mmHg），对于肾病预后也会有显著的影响。也就是说，无论使用ACEI，还是ARB，它们都会通过血流动力学和非血流动力学的作用来控制DM并发症的发生和进展。

ACEI和ARB的联合用药可能会更完善地阻断RAS系统，充分发挥两种药物的作用，这种尝试仍处于初步的研究阶段，已有报道认为二者联合使用可以取得更好的疗效[6][7][8]。本研究的结果发现，联合用药没有更明显地降低血压，但却能使尿蛋白的排泄减少更多。联合使用ACEI和ARB即可以阻断ACE，使循环和局部组织中AT Ⅱ水平下降，对器官和组织起到良好的保护作用，还可以继续发挥AT Ⅱ受体的正常生理激活作用。但对于联合应用的大样本和深入的机制研究还是欠缺的，因此，应深入研究ACEI和ARB的联合用药对2型糖尿病患者肾脏功能的保护作用。

2 西药与中成药联合应用

2.1 缬沙坦与百令胶囊联合研究证明，虫草菌丝提取物能减轻肾小球内压力，降低肾小球跨壁毛细血管静水压，从而减轻肾小管高滤过，阻止向肾小球硬化发展。百令胶囊具有雄激素作用，有利于蛋白质的合成，在其合成过程中，消耗了血中的氮质，使血肌酐、尿素氮水平下降。临床观察发现[9]缬沙坦组、百令胶囊组联合治疗组中的早期肾病组的尿白蛋白排泄量较治疗前分别下降43%、40%、57%，证实缬沙坦、百令胶囊均能减少糖尿病患者尿蛋白排泄量，改善肾功能。

2.2 黄芪与缬沙坦联合研究表明，糖尿病状态下心血管系统肾素-血管紧张素系统(RAS)异常活跃，血管平滑肌细胞(VSMC)ATII含量明显增高，AT I受体表达上调。在DN的发病机制中，AT II起着血流动力学和非血流动力学的双重作用。随着ACEI及ARB类药物对DN疗效研究的不断深入，发现ATII的非血流动力学作用，如促进TGF-分泌更为重要。一方面TGF-可以刺激肾脏细胞增殖，另一方面可刺激肾脏细胞合成多种细胞外基质(ECM)成分，并抑制ECM的降解，而动物实验和体外研究表明ARB可阻断AT II的表达，降低肾小球内压，降低血肌酐水平，部分改善高血糖状态下引起的肾脏形态和功能损害。黄芪为豆科多年生草本植物，黄芪的根，含有黄芪皂苷、多糖、氨基酸、微量元素、硒等成分。黄芪含有的硒对基底膜的电荷屏障和机械屏障均有保护作用，从而减轻通透性尿蛋白。其含有的多糖成分(ABS)具有抑制核糖核酸酶(Rnase)的作用，使RNA分解代谢降低，增加肝细胞内rRNA和wRNA的含量，抑制Rnase，从而促进肝脏合成白蛋白，黄芪还能有效地降低血小板内5-羟色胺的合成和释放，降低血小板的聚集性，从而达到抗凝，减少尿蛋白的排出。

两者合用，能有效地保护基底膜的电荷屏障，缓解肾小球的高血压和高滤过，降低早期糖尿病肾病患者的血液高凝、高糖状态，更有效地减少早期糖尿病肾病蛋白的排泄[10]。

2.3 替米沙坦与通心络胶囊联合本研究中[11]经10周治疗后，治疗组患者的血液黏度、TC、TG、尿微量蛋白(UAER)显著降低，高密度脂蛋白(HDL)、超氧化物歧化酶(SOD)明显升高，说明替米沙坦联合通心络胶囊治疗DN较单用疗效更优。

替米沙坦具有部分过氧化物增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动药的功能，它通过兴奋PPAR-γ而改善肌肉、脂肪、肝脏等组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖在组织的摄取作用，具有降低血糖的作用。而通心络胶囊具有益气活血、通络、镇痛之功效。可明显降低食饵性高脂血症大鼠的血脂水平，可改善氧化损害，增加机体的抗氧化能力，减轻肾脏血管损伤。抑制或减少肾实质细胞凋亡，达到保护肾脏的作用。两药合用，在减少蛋白尿、保护肾功能，延缓糖尿病肾病的进一步加重方面，具有明显的协同作用。

3 纯中药类

由于高蛋白饮食使体内含氮产物增加，增加肾小球滤过率，加重肾脏损害，因此对已发展成为DN的患者，建议低蛋白饮食[16]。低蛋白饮食对DN患者的益处主要表现在：减少尿蛋白排泄及改善蛋白质代谢;延缓肾损害进展;减轻胰岛素抵抗及改善碳水化合物代谢;改善脂肪代谢[17]。

天然药物也有广泛的应用。雷公藤多甙具有较强的抗炎作用，能减轻毛细血管通透性，从而改善和恢复肾小球滤过膜的负电荷屏障，使蛋白漏出量显著减少[12]。郝保吉[13]等通过实验证明人参、黄芪、山药、大黄、车前子煎汤口服，同时静滴丹参、黄芪、川芎注射剂，能改善血液粘稠度，降血糖、血脂，改善肾脏微循环，减少尿蛋白，减轻肾损害，保护肾功能。王惠芳等[14]用大黄对Ⅱ型糖尿病早期进行治疗，发现肾小球滤过率(GFR)下降，尿白蛋白/肌酐、24h尿蛋白定量均减少，认为大黄可改变早期DN患者肾脏的高滤过、高灌注状态，延缓DN的进展。银杏注射液也能降低血液粘滞度，改善微循环，对DN患者可明显减少尿蛋白排泄，保护肾功能[15]。谭正怀[16]通过实验发现，大黄蒽醌可降低链尿佐菌素(STZ)DN动物模型的尿微量白蛋白、血清肌酐水平，减少其饮水量及其尿量，减少其肾脏指数。

3.1 虫类药中医药干预DN有其自身的疾病认识和治疗优势，虫类药因其血肉有情，走窜通达、破血行血，疏逐搜剔，化痰散结之特性，正确应用可以对疑难顽症起到良效。在慢性肾小球肾炎功能正常情况下，优先选僵蚕，蝉蜕、地龙通络，大量蛋白尿时，优先考虑地龙、蜈蚣、蝉蜕。肾功能衰竭时，常用无毒的蝉蜕、地龙，同样DN早期在辨证的基础上选用峻猛破血力强的虫药，如水蛭、白花蛇、穿山甲、全蝎、蜈蚣，晚期则用药推崇平和，可选蝉蜕、地龙、僵蚕，预防药毒伤肾[18]。

3.2 糖降肾康颗粒中医中药在治疗DN的证治研究中，有着丰富的临床积累。牛蒡子在治疗DN方面和机理研究方面取得了效果，中药糖降肾康颗粒为牛蒡子提取物。DN早期、中期肾小球滤过率增加，毛细血管内压增高，肾小球基底膜增厚和系膜基质增加，随之伴有蛋白尿。前期的研究表明[19]，糖降肾康颗粒明显提高大鼠肾组织Nephrin，Podocin的mRNA表达。揭示其可促进肾小球机械屏障和电荷屏障的恢复。本研究选择DN III期或IV期患者，采用加载安慰剂对照的临床试验，经8W的治疗，糖降肾康颗粒高剂量组和低剂量组疗效明显优于安慰剂组，且患者UAER和24h尿蛋白总量均低于安慰组，说明糖降肾康颗粒对DN尿蛋白有较好的改善作用。

3.3 薄芝糖肽注射液本研究结果表明：薄芝糖肽注射液有效成分是灵芝多糖，具有降低空腹血糖，减少尿蛋白，降低BUN及SCr，改善肾功能的作用，其发挥上述功效可能的机制：①刺激胰岛素分泌，增强高血糖患者对葡萄糖的耐受力，降低血糖水平，减少高血糖相关的生化代谢异常对肾脏的损害。②糖尿病肾病患者，常病程较长，且均存在不同程度的微循环障碍，而灵芝多糖可延缓体内血栓形成，降低血浆比黏度，具有抗凝、抗血栓、改善肾小球内血液高凝状态，改善微循环，从而达到增加肾血流量，降低肾小球毛细血管压力，改善肾功能，延缓糖尿病肾病的发展。③通过增强单核巨噬细胞的功能，逐渐吞噬和清除上皮下沉积物，减轻各种炎性介质对肾小球的损伤，使其增生肿胀减轻，使基底膜的正常结构得以逐渐恢复。④通过抑制氧自由基的产生和红细胞脂质过氧化，减轻氧化应激损伤造成的肾损害，从而阻止糖尿病肾病的发生和发展。

3.4 活络效灵丹活络效灵丹其组方原则出自张锡纯所著《医学衷中参西录》方中乳香，没药为宣通脉腑，流通经络之要药，当归生血活血，又能宣通气分，生新兼能化瘀，辅以丹参流通气血，通行周身。诸药合用，共奏活血化瘀，通畅二焦水道之功，以达升清降浊、祛除湿浊溺毒的目的。本研究结果显示，治疗组患者治疗后血BUN、SCr降低，24h尿蛋白减少，纤维蛋白原，全血黏度均较治疗前及对照组治疗后显著改善，反映炎症损伤的C-反应蛋白（CRP）明显降低，提示活络效灵丹对于DN的治疗作用除与其有效降低血黏度有关外，亦与其抗炎作用相关。

3.5 黄葵胶囊黄葵胶囊是从黄蜀花中提取，含5种黄酮的类化合物，多项药理及基础研究表明，其有抗炎、抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、调节免疫及保护肾小球、肾小管功能等作用。观察发现黄葵胶囊治疗前后，患者24h尿蛋白明显下降，BUN、尿酸(UA)、TG、TC的指标均下降，结果显示，早期糖尿病肾病患者治疗效果理想，但患者CRP均值略高。近年来，对于糖尿病肾病的认识不断深入，内皮功能紊乱和炎症学说的研究备受关注，消渴保肾汤对DN的保护作用，其机制可能是通过抑制氧化应激、减轻炎性反应，改善内皮功能，减轻细胞凋亡等作用相关。

4 抗炎治疗

近年来，动物实验及临床研究显示糖尿病是一种炎性疾病，肾脏巨噬细胞浸润炎症是主要病理改变之一，其中，炎症因子在DN的发生发展中起重要作用。免疫抑制剂咪唑立宾可抑制非胰岛素依赖性DN大鼠模型肾脏巨噬细胞浸润，并防止肾小球硬化和间质纤维化。叶酸拮抗剂甲氨喋呤(MTX)治疗糖尿病大鼠可降低蛋白尿，减少巨噬细胞浸润、肾小球系膜基质增生。另外，实验表明乙琥红霉素经口腔给药，可以减缓链脲霉素诱导糖尿病大鼠肾损伤，为DN的治疗提供一条新途径。全反式维甲酸也能使DN大鼠的尿肾脏单核细胞趋化蛋白1(MCP1)降低30%，显著降低肾内MCP1表达和巨噬细胞浸润，可能通过抗炎作用在糖尿病早期发挥肾保护作用。