维持肝衰竭内环境稳态的临床实践

聂青和，朱 婷

内环境是细胞赖以生存的液体环境，又称之为细胞外液。内环境稳态是通过神经-体液-免疫共同调节作用下，维持内环境的相对稳定状态，是细胞正常生理功能和机体正常生命活动的重要保障。一旦内环境稳态被打破，各种疾病就会相继发生。因此，在临床实践中维持内环境的稳态至关重要[1]。肝脏是体内代谢最活跃的器官，肝衰竭患者失去肝脏的正常调节时，极易出现电解质紊乱、水潴留、酸碱失衡、营养代谢及糖代谢障碍等内环境紊乱的现象[2]。早发现、早诊断并及时给予临床处理，维持机体内环境的动态平衡，是改善肝衰竭患者预后和提高生存质量的关键。

1 电解质紊乱

1.1 低钠血症[3]当血清钠低于135 mmol/L时，称为低钠血症（Hyponatremia)，是肝衰竭患者最常见的电解质紊乱之一。其发病机制主要是肾脏清除无溶质水的能力受损。在肝衰竭时肾功能受损，肾小球滤过率降低和（或)近端肾小管对溶质的重吸收增加，而远端小管排出的滤液减少，水的排泄率下降。精氨酸加压素（AVP)分泌过多是最重要的特征性改变，集合管主细胞基底外侧膜的AVP V2受体结合效率提高，管腔膜对水的通透性增加，导致稀释性低钠血症（高血容量性低钠血症）和渗透压降低。此外，长期低盐饮食使钠摄入减少、利尿剂使用不当致使钠排泄增多、Na+-K+-ATP酶功能障碍，可导致低血容量性低钠血症。其临床表现取决于血钠水平下降的速度和程度，常见症状有频繁的呕吐、恶心、头晕、视力下降、软弱无力、神志淡漠、腱反射减弱等。若未及时处理或处理措施不当，血清钠短期急剧下降，肝衰竭伴低钠血症患者会出现低血压、心动过速、意识障碍、尿少甚至休克等急性低钠综合征（ALNS）的表现。需要指出的是，上述临床表现均缺乏特异性，各种症状往往被肝衰竭、肝硬化等原发病所掩盖。在临床处理方面，传统方法主要是通过限制液体和利尿，达到纠正低钠血症的目标。目前精氨酸加压素拮抗剂普坦类（如托伐普坦）在临床上得到广泛应用，其效果还有待于进一步观察。

1.2 低钾血症 当血清钾低于3.5 mmol/L时，称为低钾血症（Hypokalemia）。在肝衰竭整个病程中均可出现，早、中期患者更常见[4]。部分肝衰竭患者可出现重度低钾血症（血钾在2.0 mmol/L～2.5 mmol/L），该症为临床急症之一。低钾血症发生的常见原因有：长期进食不足，钾摄入减少；肝衰竭伴顽固性腹水时，有效循环血量不足，RASS系统被激活，或肝脏灭活醛固酮的能力下降，两者均可使醛固酮增加，钾随肾脏排出增多[2]；持续胃肠减压使胃酸丢失过多，发生代谢性碱中毒，钾迅速从细胞外转移至细胞内；排钾利尿剂的过度使用。其临床表现：①四肢软弱无力，严重者可出现呼吸衰竭；②厌食、呕吐、腹胀、便秘等麻痹性肠梗阻表现；③心律失常，心电图提示T波降低、变平或倒置、ST段降低、QT间期明显延长和U波，严重者出现P波幅度增高、QRS波增宽。临床处理：一般主张静脉补钾，多给予1O%氯化钾注射液，补充钾的同时应补充氯，有助于纠正代谢性碱中毒。通常采取分次给予，边治疗边观察，根据每日尿量进行调整，并及时复查血钾质量浓度。

1.3高钾血症 当血清钾高于5.5 mmol/L时，称为高钾血症（Hyperkalemia），多见于肝衰竭的中、晚期。其发病机制是：①当肝脏受损时，细胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性降低，细胞内钾外移，或在代谢性酸中毒时钾离子也从胞内移至胞外；②在肝衰竭并发肾衰竭时，肾小球及肾小管功能受损，出现少尿或尿闭；③长期大剂量应用保钾利尿剂导致多尿或非少尿性高钾血症，这种情况需高度警惕，易导致患者猝死。其临床表现缺乏特异性，主要有微循环障碍，如皮肤苍白、发冷、青紫、低血压等。常突发致命性心律失常，如心脏骤停。心电图早期改变为T波高尖、P波下降，随后QRS波逐渐增宽。高钾血症有导致病人心搏骤停的危险，一经诊断，应立即治疗。常见的处理措施有：停用一切含钾的药物和保钾利尿剂；静脉输注5%碳酸氢钠注射液；对于肾功能不全者，静脉注射葡萄糖酸钙；还可应用排钾利尿剂增加钾盐的排出。若血钾质量浓度达7.0 mmol/L时，可行透析治疗。

2 酸碱平衡失调（ABD）

ABD是指机体摄入及产生的酸性或碱性物质超过了正常的调节能力，在体内蓄积，形成不同形式的酸碱失调[5]。肝衰竭患者极易发生且多表现复杂，可同时存在两种以上的原发性酸碱失衡。通过阴离子隙（AG）和血气监测，准确辨别酸碱平衡状态，并进行及时的临床处理。

2.1 呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒 是临床实践中最常见的酸碱平衡失调，其发生率约占30%。其诊断依据：①血pH值升高；③HCO3-明显升高；②PaCO2降低；④常伴有低钾血症和低氯血症。临床处理：针对原发疾病应予以积极的治疗。在呼吸性碱中毒时以调节呼吸频率和深度，纠正通气过度为主；代谢性碱中毒伴轻症低氯血症时应输入等渗盐水。若同时伴有低钾低氯血症，则给予静脉滴注盐酸精氨酸和氯化钾溶液。

2.2 呼吸性碱中毒 单纯性呼吸性碱中毒在肝衰竭酸碱失衡中约占15%～20%，多发生在肝衰竭的早期。其诊断依据为：①PaCO2降低（<35 mmHg）；②血 pH失代偿性增高；③HCO3-代偿性降低；④AG值轻微升高。临床处理：在治疗原发疾病的基础上，纠正肺泡通气过度，纠正低氧血症。必要时使用呼吸机进行适当辅助呼吸，以提高血PaCO2，纠正呼吸性碱中毒。

2.3 呼吸性碱中毒型三重酸碱失衡（triple acidbase disorders，TABD）是指患者同时发生呼吸性碱中毒、代谢性酸中毒和代谢性碱中毒，是临床上最严重的且常见的酸碱平衡失调，病死率极高。多见于肝衰竭晚期患者，其发生率约占10%～15%。其诊断依据：①PaCO2降低；②血pH值依据三种原发性失衡的相对严重程度而变化，临床以升高多见；③HCO3-依据血pH值而变化；④AG值升高显著；⑤常伴低钾、低氯血症。因病情复杂，临床处理非常棘手，目前尚无理想的方法。若pH值在正常范围内波动时，以治疗原发病为主，不主张应用其他酸性或碱性药物；若AG值升高，应给予滴注生理盐水，促进血中阴离子的排泄；纠正低钾、低氯等电解质紊乱，需酌情输注等渗盐水；为防止引发更为严重的碱血症或酸血症，应慎用或忌用酸性或碱性药物。

2.4 呼吸性碱中毒合并代谢性酸中毒 在肝衰竭酸碱失衡中较为少见，约占5%～10%。其诊断依据：①血pH值正常、升高或降低，若以呼吸性碱中毒为主，则pH值升高，若以代谢性酸中毒为主，则pH值降低；②PaCO2降低；③AG值依据酸碱失衡严重程度而变化。其临床处理：如果pH正常，以消除原发因素和纠正电解质紊乱为主，同时治疗原发疾病，纠正过度通气，使pH值和AG值恢复正常。若以代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒为主，则适当输注碳酸氢钠溶液。临床实践中发现碱中毒对肝衰竭患者的危害比酸中毒更大。因此，要对肝衰竭患者在补碱过程中动态监测血pH值，以维持其在7.20为宜。

3 水潴留

水潴留（顽固性腹水）是肝衰竭患者最早期的突出表现。肝衰竭腹水形成的主要机制是门静脉高压、低蛋白血症、钠水潴留等。肝衰竭病情进一步发展，阻碍了水排泄，表现为尿量减少，下肢浮肿，体重增加。因此，利尿剂的应用、控制钠盐摄入、补充白蛋白是腹水治疗的主要措施[6]。目前常用的排钾利尿剂主要为双氢克尿噻和速尿，常用的保钾利尿剂主要为安体舒通。应根据每日液体的出入量、体重、电解质的变化适当调整排钾利尿剂与保钾利尿剂的药量和比例。钠盐摄入量因腹水的严重程度而定，一般为0.5～3 g/d。对利尿剂疗效差的患者尤其要严格控制钠盐摄入。我国2012年肝衰竭诊治指南指出[7]，托伐普坦（tolvaptan）是一种血管加压素V2受体拮抗药，可促进多余水分从尿液排出，已成为治疗肝衰竭顽固性腹水的新方法[8]。

4 营养代谢失衡[9]

4.1 微量元素失衡 肝脏是微量元素的集散地，是维持其动态平衡的重要器官。肝衰竭患者肝脏代谢紊乱，势必导致铜、铁、钙、镁等微量元素的失衡，微量元素失衡又可加重原发病。一旦发现微量元素失衡，需及时补充[10]。

4.1.1 铜 肝脏是铜代谢的中心器官，人体90%以上的铜以铜蓝蛋白的形式存在，主要通过胆汁排出体外。调节铜蓝蛋白合成和胆汁分泌是保持体内铜含量动态平衡的关键。在肝衰竭时，一方面肝细胞功能减退，影响了铜的正常排泄；另一方面胆管系统遭到破坏，胆汁淤积，铜颗粒储存在肝细胞内不能排出，返回入血，势必会引起血清铜的升高，进而使肝衰竭病情恶化。因此，肝衰竭患者应严格限制铜的摄入量，并定期复查微量元素。

4.1.2 铁 人体内铁分布广泛，肝脏是铁储存的主要部位。在临床实践中，肝衰竭患者多表现为高铁血症。血清铁升高的原因有：肝细胞大量坏死，贮存在细胞内的铁释放入血；肝细胞是转铁蛋白合成的主要场所，肝细胞不断被破坏，则转铁蛋白逐渐减少，运输到骨髓中的铁减少；当肝纤维化程度显著时，肝储存铁的功能障碍，肝衰竭患者由于内环境改变可合并溶血。其临床处理依据血清铁水平决定是否补充铁剂。

4.1.3 钙 钙是人体含有最多的矿物营养素，广泛分布于全身各部位，不仅能够抑制神经系统兴奋性，而且可以降低毛细血管通透性。除此之外，钙还可预防骨质疏松。大量临床检测证明，肝衰竭患者血清钙含量普遍偏低，其原因有：①摄入不足：患者消化功能减退，食欲不佳；②排出过多：应用利尿剂排出自由水的同时也排出了少量钙；③吸收减少：肝衰竭时25-羟化酶活性降低，25-羟维生素D3合成减少；④内分泌紊乱影响钙的正常代谢。其临床处理：高钙饮食，若有临床症状，及时口服或静脉滴注钙剂。

4.1.4 镁 镁是体内多种酶的活化剂，主要分布于细胞浆内，是维持核糖核酸结构稳定、人体内环境平衡不可或缺的微量元素。肝衰竭患者消化功能严重障碍，镁吸收减少，且细胞内外镁重新分布。此外，肝衰竭伴顽固性腹水患者由于利尿剂的长期服用，在排水的过程中，镁离子也随之排出，加重了血清镁的降低。大量研究证明，在缺镁时，钙水平往往也降低。因此，肝衰竭患者在补充镁的同时应补充钙。

4.2 能量代谢失衡

4.2.1 发生机制 肝脏是营养物质代谢的中心器官。在肝衰竭时，依据其病情变化表现为不同程度的能量代谢障碍。营养摄入不足和营养成分的不均衡是能量代谢异常的主要原因。静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）是反应能量代谢的重要指标。许多研究者通过CCM-D营养代谢测试系统，发现慢性肝衰竭患者REE明显低于预测值，表现为低能量代谢状态，提示肝衰竭患者常常处于低能量代谢状态[11]。

4.2.2 临床处理 对肝衰竭患者，建议给予基本热量5040～8400 KJ/d。在合并感染时，可酌情增加热量的供给。若进食不能满足患者的能量需求时，则建议夜间加餐或应用鼻饲，必要时行肠外营养补充能量[12]。

4.3 蛋白质代谢紊乱[13]

4.3.1 发生机制 肝脏是体内大部分酶的存储和合成的器官，参与几乎所有蛋白质的代谢。在肝衰竭患着，肝功能受到严重损害，蛋白质代谢紊乱。主要表现为：蛋白质分解代谢增加、氨基酸代谢改变、芳香族氨基酸与支链氨基酸比例失调。其形成机制主要是肝衰竭患者易并发胃肠黏膜水肿、消化道出血等，血清白蛋白明显降低。此外，出现颅内高压时，皮质激素和儿茶酚胺释放量增加，处于高代谢应激状态，蛋白质的需求量增加。

4.3.2 临床处理 密切观察患者的意识状态，严格限制蛋白质的摄入。若无肝昏迷表现，给予蛋白质饮食，以植物蛋白为主；在并发轻度肝性脑病时，使用标准氨基酸制剂，为减少肠道中氨的吸收，可辅以灌肠处理。在并发中、重度肝性脑病时，以给予支链氨基酸，有效提高血清白蛋白水平，降低肝性脑病的发生率。

4.4 脂肪代谢紊乱[14]

4.4.1 发生机制 肝脏是脂肪代谢的重要器官。在临床实践中，肝衰竭患者必需脂肪酸和长链多不饱和脂肪酸缺乏。导致脂肪代谢紊乱的原因有：①甘油三酯的合成与分解的平衡被打破，导致血浆甘油三酯及游离脂肪酸增高；②胆碱缺乏，载脂蛋白合成减少，长链脂肪酸氧化率下降，脂肪代谢障碍；③肝功能受损，胆汁酸盐分泌减少，阻碍了脂肪的吸收、合成、转运与分解氧化，脂酶活性降低。

4.4.2 临床处理 脂肪补充量为0.8～1.0 g·kg-1·d-1。肝衰竭患者存在消化不良，不能有效吸收口服的脂肪制剂，须通过静脉滴注脂肪乳补充，注意输入量和输注速度，一般12 h内输注完毕，防止因中链脂肪酸的过快氧化而增加肝脏的负担。国内学者已达成共识，认为使用含8～12个碳原子的中长链甘油三脂乳剂是安全的，并在输注过程中，动态监测血脂的变化。

4.5 维生素代谢紊乱[15]

4.5.1 发生机制 肝脏是储存维生素最多的器官。肝衰竭患者维生素缺乏的原因有：①食欲差，摄入减少；②胆汁酸盐分泌减少或淤胆，影响脂溶性维生素的吸收；③肝衰竭患者需求量增加而存在代谢的缺陷。

4.5.2 临床处理 肝衰竭患者除食用富含维生素丰富的食物外，应补充维生素制剂，尤其是B族维生素、维生素C和E。因胆汁酸盐分泌减少，影响了脂溶性维生素的吸收，因此需要补充脂溶性维生素。肝衰竭伴骨质疏松者，主张口服维生素D制剂。维生素K是多个凝血因子的合成底物，对改善肝衰竭患者的凝血功能有重要的意义。若有出血倾向，应注意使用维生素K制剂。

5 糖代谢紊乱[16]

在肝衰竭时，血糖水平多低于正常值而发生低血糖反应。

5.1 发生机制 肝脏是维持血糖动态平衡的重要器官，通过糖原的合成、分解和糖异生等途径调节血糖浓度。肝衰竭患者极易发生低血糖反应，其机制有：（1）肝功能损害，大量肝细胞坏死，糖原储备量下降，阻碍了空腹状态时糖异生的效率；（2）肝细胞大面积损伤，一方面肝细胞对胰岛素的灭活能力减弱，易引发低血糖反应；（3）胰岛素样生长因子（IGF）-1水平降低，阻碍了糖的合成与利用；（4）在肝衰竭时，内质网膜上的葡萄糖-6-磷酸酶活性下降，残存的少量肝糖原也不能被分解为葡萄糖，加剧了低血糖症状。空腹血糖水平与肝衰竭患者的预后呈正相关。血糖浓度越低，病死率越高。

5.2 临床处理 对发生低血糖的肝衰竭病人应当早期积极采取综合保肝治疗措施，从而降低肝衰竭伴低血糖患者的病死率。由于肝衰竭患者食欲极差，热量摄入严重不足，为保证热量的供给，予以静脉高营养支持治疗，即每日热量不低于6300 KJ（25～30 KJ.kg-1），以减少脂肪和蛋白质的分解。对无肝昏迷者，以饮食供给为主，主张按35 KJ.kg-1.d-1进行补充，对并发感染者还要适当增加热量供给。对并发肝昏迷者，以静脉滴注20%葡萄糖为主。定时监测血糖，必要时给予胰岛素注射。一般维持血糖水平在3.3 mmol/L以上，因低于3.3 mmol/L时可引起脑代谢损伤。

肝衰竭患者多并发水电解质、酸碱平衡、营养代谢及糖代谢等内环境稳态的失衡，进而又加重患者的原发病，致使肝衰竭患者的病死率急剧上升[17]。细胞正常生理功能以及机体正常生命活动的维持都离不开内环境的稳态。因此，在临床上维持肝衰竭患者内环境的稳态尤为重要，临床实践中要做到定期监测，一旦发现问题，应及时处理[18]。

[1]Zeidel ML.Water homeostasis:evolutionary medicine.Trans Am Clin Climatol Assoc，2012，123（2）:93-105.

[2]张绪清，聂青和.重型肝炎水、电解质紊乱和酸碱失衡的诊断与治疗.实用肝脏病杂志，2004，7（2）:72-74.

[3]Yu C，Sharma N，Saab S，et al.Hyponatremia:clinical associations，prognosis，and treatment in cirrhosis.Exp Clin Transplant，2013，11（1）:3-11.

[4]聂青和.肝衰竭综合治疗进展.实用肝脏病杂志，2013，16（1）:17-19.

[5]Deetjen P，Lichtwarck-Aschoff M.Practical diagnostics of acidbase disorders.PartⅠⅠ:Complex metabolic disturbances.Anaesthesist，2012，61（12）:1067-1076.

[6]聂青和.肝硬化慢性肝衰竭临床治疗实践.中国实用内科杂志，2013，33（9）:698-701.

[7]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.肝衰竭诊治指南（2012年版）.实用肝脏病杂志，2013，16（3）：210-216.

[8]Crdenas A，Ginès P，Marotta P，et al.Tolvaptan，an oral vasopressin antagonist，in the treatment of hyponatremia in cirrhosis.J Hepatol，2012，56（3）:571-578.

[9]Montejo González JC，Mesejoa A，Bonet Saris A，et al.Guidelines for specialized nutritional and metabolic support in the critically-ill patient.Update.Consensus SEMⅠCYUC-SENPE:Liver failure and liver transplantation.Nutr Hosp，2011，26（2）:27-31.

[10]聂青和.肝衰竭实验室检测的临床价值及新指标评价.临床肝胆病杂志，2013，29（9）:666-669.

[11]Thanapirom K，Treeprasertsuk S，Komolmit P，et al.Comparison of long-term outcome of patients with Wilson's disease presenting with acute liver failure versus acute-on-chronic liver failure.J Med Assoc Thai，2013，96（2）:150-156.

[12]Plank LD，Gane EJ，Peng S，et al.Nocturnal nutritional supplementation improves total body protein status of patients with liver cirrhosis:a randomized 12-month trial.Hepatology，2008，48（2）:557-566.

[13]Meng QH，Hou W，Yu HW，et al.Resting energy expenditure and substrate metabolism in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure.J Clin Gastroenterol，2011，45（5）:456-461.

[14]Jurado García J，Costán Rodero G，Calanas-Continente A，et al.Ⅰmportance of nutritional support in patients with hepatic encephalopathy.Nutr Hosp，2012，27（2）:372-381.

[15]Dou J，Xu W，Ye B，et al.Serum vitamin B12 levels as indicators of disease severity and mortality of patients with acuteon-chronic liver failure.Clin Chim Acta，2012，413 （23-24）:1809-1812.

[16]Valentini L，Glaser S，Schuetz T，et al.Serum bile acids and leptin interact with glucose metabolism in patients with liver cirrhosis.Clin Nutr，2013，32（1）:122-129.

[17]李梦东，聂青和.肝衰竭的研究现状与展望.实用肝脏病杂志，2013，16（1）:9-11.

[18]聂青和.重型肝炎综合治疗进展的临床教学实践及体会.实用肝脏病杂志，2006，9（2）:104-106.