肝移植术后并发噬血细胞综合征的诊治进展

张鲁洲，郑虹（.天津医科大学第一中心临床学院，天津3009；.天津市第一中心医院移植科，天津3009）

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH），肝移植术后偶发HPS，但其临床表现隐匿、诊断困难，常因治疗不及时而导致严重后果。国内外关于肝移植术后并发HPS的报道较少，且多为病例报道，本文就其诊治进展做以概述。

HPS是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多器官浸润及全血细胞减少为特征的症候群，病情凶险，病死率高。根据发病原因分为两大类：一类为原发性或家族性，另一类为继发性即获得性，后者可由感染及肿瘤等原因引发［1］。肝移植术后并发HPS多属于后者。

1 发病机制

肝移植术后并发HPS多由病毒、细菌等感染所致，其中又以巨细胞病毒、EB病毒感染最为常见［2］。肝移植患者由于终末期肝病机体抵抗力降低、术后使用大量免疫抑制剂、各种侵入性操作的应用、血液透析、长期卧床以及重症监护病房（ICU）监护时间长等因素导致术后感染病毒、细菌等风险增加［3-4］，而相关病毒及其他感染源导致免疫系统调节异常、免疫活性细胞积聚及炎性细胞因子大量产生，成为感染相关性HPS发病的重要机制。

病毒、细菌等感染因素作用于机体，导致T淋巴细胞过度活化，产生白细胞介素（IL-1、IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）等大量细胞因子。其中，IL-1和IL-6可通过血-脑脊液屏障作用于下丘脑的体温调定点，引起发热［5］。TNF-α和IFN-γ等对骨髓造血起到负调控作用，即抑制骨髓造血功能，从而导致各类血细胞的减少。同时，高水平的IFN-γ持续激活巨噬细胞，分泌IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18和TNF-α等细胞因子。IL-10虽为负性调控因子，可抑制Th1细胞和巨噬细胞的活化及相关细胞因子的分泌，但仅发挥有限作用。上述过程中，细胞因子的大量分泌及刺激，使活化的巨噬细胞功能失控，可在骨髓及其他器官中出现吞噬红细胞、白细胞、血小板及细胞碎片等自身造血成分的现象［6］。Janka等［7］研究发现，TNF-α和 IFN-γ等炎症因子的升高是引发骨髓抑制进而导致血细胞减少的最主要原因，而巨噬细胞和组织细胞过度活化、并通过吞噬血细胞引起血细胞减少为次要原因。此外，TNF-α升高可抑制脂蛋白脂肪酶水平，导致甘油三酯（TG）水平升高；活化巨噬细胞不仅分泌铁蛋白，还可激活纤溶酶原，导致低纤维蛋白原血症；活化淋巴细胞可产生大量可溶性IL-2受体（sCD25）。故此，在HPS患者外周血中可检测到高水平表达的血清铁蛋白和sCD25［7-8］。大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润器官，最终将发展为HPS的全身多器官严重表现［9］。

2 诊 断

肝移植术后并发HPS的诊断主要依据临床表现、实验室检查和组织病理学检查等。

2.1 临床表现

因感染诱发的HPS多急性起病，常有高热、头昏、乏力及肌肉酸痛；部分患者有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腰痛、嗜睡、胸闷等症状。体征主要有贫血、出血、肝脾及淋巴结肿大，少数患者伴有胸膜炎、腹膜炎乃至心包炎；急性发病者可出现休克等［10］。

傅斌生等［11］回顾分析了14例2001年以来国内外报道的肝移植术后并发HPS病例的相关资料。在临床表现方面，14例均有发热；9例患者出现呼吸道症状，包括咳嗽、呼吸困难；6例患者出现胃肠道症状，包括腹泻、腹痛或呕吐等；3例患者出现中枢神经系统症状，包括昏迷或抽搐。在体格检查方面，肝脾肿大患者8例，浅表淋巴结肿大2例。

2.2 实验室检查

诊断HPS的相对特异性检测指标有：甘油三酯、血清铁蛋白（SF）、转氨酶、胆红素及纤维蛋白原水平［6］。外周血细胞出现一系或者一系以上减低是HPS的典型表现［12］，提示体内有噬血细胞吞噬血细胞现象，但疾病早期很少见到噬血细胞现象，而于疾病进展期常见。Janka［8］对HPS患者外周血自然杀伤细胞（NK细胞）活性和血清sCD25水平进行检测，结果显示NK细胞活性减低及血清sCD25水平升高可作为获得性HPS早期诊断的敏感指标。此外，90%的HPS患者出现凝血功能、脂代谢及铁蛋白代谢障碍。巨噬细胞吞噬大量红细胞将分解血红蛋白产生SF，SF显著升高（SF＞500 μg/L）是诊断重症HPS的要点，其水平越高，提示病情越重，恢复越慢。巨噬细胞吞噬白细胞可分解产生大量的TG，导致TG升高［13］。

2.3 组织病理学检查

有研究分析发现，HPS患者的骨髓涂片存在共同表现，均可见大小不一、形态各异的噬血细胞，噬血细胞主要吞噬有核红细胞、红细胞、中性粒细胞、血小板及其他有核细胞或细胞碎片，在14例患者中，首次骨髓穿刺提示正常骨髓象，随后细胞学证实HPS 1例［11］。早期HPS骨髓象仅见少量噬血细胞，且常为灶性分布，提示临床上应针对可疑HPS病例施行多部位活检，并针对性搜寻噬血组织细胞。骨髓组织中找到噬血细胞吞噬完整形态有核细胞、红细胞、血小板等的吞噬象可作为诊断早期HPS的重要依据，骨髓中吞噬组织细胞＞1%可作为HPS的诊断指标之一［13］。有研究提示，HPS早期，噬血细胞现象仅见于少数患者，其诊断敏感度为76.7%，特异度为77.8%［14］。故此，在诊断获得性HPS时，噬血细胞现象具有重要的诊断价值，但未见噬血细胞现象并不能排除诊断，须同时结合临床表现及实验室检查等进行判断。

2.4 HPS的综合诊断标准

1991年，国际组织细胞协会首次发表了HPS的诊断指南［15］；2004年再次发表了修改后的HLH-2004［16］诊断标准。即分子生物学诊断符合HPS或者以下8条指标中符合5条即可诊断为HPS：① 发热：持续＞7天，体温＞38.5 ℃；② 脾脏肿大（肋缘下3 cm）；③ 血细胞减少（累及外周血两系或三系），血红蛋白＜90 g/L，血小板计数＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④ 高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症： 空腹TG≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤ 在骨髓、脾脏或淋巴结里找到噬血细胞；⑥ NK细胞活性降低或缺如；⑦ 血清铁蛋白≥500 μg/L；⑧ sCD25水平升高。

2009年美国血液病学会在HLH-2004的基础上加以修改，制定了新的HPS诊断标准［17］：① 分子生物学诊断符合HPS或者X-连锁淋巴组织增生综合征（XLP）；② 以下4条中至少符合3条：发热，脾大，血细胞减少（外周血三系中至少有两系以上减少），肝炎表现；③ 以下指标4条中至少符合1条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高≥500 ng/ml，sCD25水平升高≥2 400 U/ml，NK细胞活性减低或缺失；④ 其他可支持HPS 诊断的指标：高TG血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。组织病理学标准：在骨髓或脾脏或淋巴结内可见噬血细胞增多，并且排除恶性肿瘤的证据。

3 肝移植术后并发HPS的鉴别诊断

HPS释放大量炎症因子所致的临床表现错综复杂，且缺乏特异性，而在现有分科诊疗的医疗模式下，临床医师常对该病认识不足，易误诊、漏诊；HPS与其他疾病的鉴别诊断尤显重要。

3.1 血栓性微血管病（thromboticmicroangiopathy，TMA）

该病为肝移植术后较少见的并发症，其临床表现和实验室检查与HPS相似，两种疾病鉴别诊断最为有效的手段是骨髓穿刺检查［18］。

3.2 移植物抗宿主病（graft versushost disease，GVHD）

该病为肝移植术后罕见的严重并发症，由于GVHD和HPS两者临床症状和组织学检查的相似性，可通过混合淋巴细胞反应鉴定患者是否为抗宿主还是抗供体的偏差来确定诊断［19］。

3.3 恶性组织细胞增生症（malignant histiocytosis，MH）

HPS与MH的临床表现极为相似，可从细胞形态学角度加以鉴别［20］。

3.4 其他疾病

有时，HPS还应与T细胞淋巴瘤、器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病（PTLD）等相鉴别。

4 治 疗

4.1 HLH-2004治疗方案

治疗HPS的主要目标或原则：① 抑制炎症反应；② 杀灭病原感染细胞；③ 治疗潜在病因。目前主要依据国际组织细胞学会2004年修改的HLH-2004治疗方案治疗常见的HPS［16］，其诱导治疗期为第1 ～ 8周，基本用药方案为依托泊苷（足叶乙苷，VP-16）+地塞米松+环孢素（CsA）的联合治疗方案。

VP-16为细胞毒类药物，对单核/巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强，此外也是细胞凋亡诱导剂。1980年开始用于HPS，取得较好疗效，目前是家族性HPS的首选药物，也是治疗的关键药物［21-22］。糖皮质激素作用为杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子产生，诱导抗原提呈细胞，如树突细胞分化。在各种糖皮质激素中，应用最多的是地塞米松（DEX），原因之一是其通过血-脑脊液屏障较好，并有较高的治疗效价。CsA对T细胞有明显抑制作用，作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病合并HPS有效［23］。诱导治疗结束后维持治疗32周。

4.2 肝移植术后并发HPS的治疗

肝移植术后并发HPS的发病率低，尚未形成成熟的完整治疗方案，但抗感染治疗、减低免疫抑制剂剂量以及支持治疗已成为基本治疗原则。

在未明确感染性致病因素前，可行经验性治疗，包括针对病毒、细菌及真菌的广谱抗感染治疗；明确病原后给予针对性用药。在支持治疗方面，可使用人粒细胞集落刺激因子和免疫球蛋白等。人粒细胞集落刺激因子能在增加粒细胞的数量的同时提升红细胞和血小板的数量［24］；大剂量静注免疫球蛋白对改善危重HPS患者预后具有重要作用［25］。肝移植术后并发HPS多因免疫抑制状态下的机会性感染所致，但如何调整免疫抑制方案尚未明确，在减少口服免疫抑制剂的同时给予静脉大剂量激素可能是一个折中方案［11］。迄今报道的治疗成功病例多获益于早期诊断与治疗，肝移植术后HPS的最终疗效更取决于及时发现和消除病因。

总之，HPS是肝移植术后感染诱发的少见并发症，由于发生HPS的背景因素复杂，临床表现不典型，积极施行骨髓活检，早期开展对因、对症治疗有助于挽救患者生命及改善预后［26-27］。