孟德尔多目标简单遗传算法在药物提取条件优化中的应用*

戴 帅 师先锋,2 王 婷 冯瑞梅 陈 益 仇丽霞△

在药物有效成分最优提取条件选择的试验中，如果评价试验效果的指标(目标)为多个时，称之为多目标优化问题[1]。传统方法常将多目标问题转化为一个或一系列的单目标优化问题来完成，只能给出唯一解，存在极大的主观性和局部最优的缺陷。遗传算法[2]模拟生物进化的全过程，从全局出发搜索使各个子目标都尽可能最优时的解方案，能给出可供选择的、非受控的解方案集，称为Pareto非劣解集[1-5]。

孟德尔多目标简单遗传算法(Mendelian multi-objective simple genetic algorithm,MMOSGA)在解决药物提取条件的优化问题中，能扩大解的搜索空间，增加群体多样性，避免过早收敛，从而提供更稳定的解方案。课题组前期已对MMOSGA的程序和效果进行了测试和评价[6-7]，结果表明MMOSGA的程序可靠，效果理想，能给出合理的Pareto非劣解集。

本文将对均匀设计优选微波辅助萃取刺五加中有效成分的试验数据[8]，用MMOSGA选取最优提取条件，给出试验的Pareto非劣解集，并对单目标和多目标MMOSGA的结果进行比较,为药物多目标有效成分最优提取条件的选择提供可行的方法,达到节省人力、物力，降低研究成本，提高生产效率的目的。

资料与方法

1.资料

在微波辅助萃取刺五加中有效成分工艺研究中，以浸膏得率(%)、刺五加总皂苷和异秦皮啶含量为评价工艺的指标，影响工艺的主要因素有微波功率、辐射时间、乙醇用量、浸泡时间、粉碎度、乙醇浓度，每个因素各取6个水平(表1)按均匀试验设计U12(127)进行12次试验，试验结果见表2。该研究要确定三个评价指标均最大的提取工艺条件。

2.模型建立方法

对三个试验评价指标(目标)选用逐步回归法筛选变量，分别建立二次型回归模型。

表1 微波萃取刺五加有效成分工艺的因素与水平

表2 微波萃取刺五加有效成分工艺均匀试验U12(127)结果

3.单目标及多目标遗传算法的参数设置

以三个目标建立的回归方程作为目标函数，用单目标遗传算法搜索最优提取条件：初始种群=30、单点交叉概率=0.9、最大进化代数=100，分别进行10次随机搜索。

以浸膏得率、异秦皮啶和刺五加总皂苷为子目标，利用MMOSGA进行多目标优化，参数设置要求：初始种群=30，单点交叉概率=0.9，孟德尔系数=1，进化代数=100，分别给出12种方案。

4.软件及统计分析方法

运用SAS 9.2软件建立回归方程；利用课题组成员英国Glasgow大学软件工程师陈益编写的Matlab2009a外挂SGALAB工具箱beta5008完成遗传算法寻优;SPSS 16.0软件进行统计分析,孟德尔多目标简单遗传算法(MMOSGA)Pareto非劣解及目标函数值用中位数(M)、四分位数间距(QR)表示。

结 果

1.子目标函数的模型拟合

2.单目标遗传算法搜索最优提取条件

分别以y1、y2、y3为目标函数进行搜索。搜索结果见图1,2。

图1 浸膏得率历代适应度曲线

图2 刺五加异秦皮啶历代适应度曲线

从图1历代适应度曲线看到，在13代后最小适应度、平均适应度趋向稳定，14代后浸膏得率的最大适应度也基本稳定在7.7%的水平上，搜索效果较好。

表3、表4可知，每次搜索对目标函数值的逼近程度很好，95%可信区间的精度很高。浸膏得率的最优提取条件可取8号搜索试验给出的条件，即浸泡时间为2.7h，粉碎度为96目，乙醇浓度为45%，浸膏得率可以达到7.70%；也可以选择10次搜索的平均水平，即浸泡时间2.8h，粉碎度96目，乙醇浓度53%，浸膏得率可以达到7.5%。

表3 刺五加浸膏得率最优提取条件

表4 刺五加浸膏得率最优提取条件水平

从图2历代适应度曲线看到，刺五加异秦皮啶最大适应度曲线从22.4%左右经过3代以后稳定在18.3%的水平，平均适应度曲线和最小适应度曲线经6代后，也稳定在18.3%的水平上，搜索达到了稳定的状态。

由表5、表6可知，每次搜索对目标函数值的逼近程度很好，95%可信区间的精度很高。浸膏得率的最优提取条件可取1号搜索试验给出的条件，即微波功率575W、辐射时间39分、乙醇用量7倍、粉碎度为98目，乙醇浓度为53%，异秦皮啶含量可以达到22.45%；也可以选择10次搜索的平均水平，即微波功率711W、辐射时间40分、乙醇用量9倍、粉碎度为15目，乙醇浓度为87%，异秦皮啶含量可以达到20.5%。

表5 刺五加异秦皮啶最优提取条件

表6 刺五加异秦皮啶最优提取条件水平

图3 刺五加总皂苷历代适应度曲线

从图3刺五加总皂苷历代适应度曲线看出，在16代后刺五加总皂苷最大、最小、平均适应度基本稳定在0.23%的水平上，搜索达到了稳定的状态。

由表7、表8可知，每次搜索对目标函数值的逼近程度很好，95%可信区间的精度很高。总皂苷的最优提取条件可取2号搜索试验给出的条件，即浸泡时间2.9h、粉碎度为84目，乙醇浓度为95%，总皂苷含量可以达到0.2355%；也可以选择10次搜索的平均水平，即浸泡时间2.4h、粉碎度为88目、乙醇浓度为93%，异秦皮啶含量可以达到0.2288%。

表7 刺五加总皂苷最优提取条件

表8 刺五加总皂苷最优提取条件水平

3.单目标遗传算法最优提取条件比较

由上述单目标遗传算法可知，从刺五加中提取有效成分时，3个评价指标各自的最佳提取条件并不相同，95%可信区间都很高。若想获得较高的浸膏得率，要求浸泡较长时间，粉碎度较高，而乙醇浓度较低；若要最大量提取刺五加异秦皮啶，微波功率需要在570W以上，辐射时间40分左右，粉碎度较高时，需要在较低的乙醇用量和乙醇浓度下操作，而当粉碎度较低时，则需要在较高的乙醇用量和乙醇浓度下操作才能使提取量最大；若要最大量提取刺五加总皂苷，则需要把浸泡时间控制在2.4h左右，粉碎度在88目左右，较高的乙醇浓度。

4.三目标MMOSGA搜索Pareto非劣解方案

将浸膏得率、刺五加异秦皮啶、刺五加总皂苷含量三个主要的目标作为子目标函数，在影响因素取值范围内搜索Pareto非劣解。

从图4、图5可知，MMOSGA在进化20代后浸膏得率、刺五加异秦皮啶、刺五加总皂苷最大适应度和平均适应度达到稳定，分别反映MMOSGA具有较好的收敛性和动态性。

图4 MMOSGA最大适应度世代进化曲线

表9为搜索的部分非劣解方案，MMOSGA为多目标药物最优提取条件提供了可供选择的Pareto非劣解方案。MMOSGA搜索的Pareto非劣解基本是在微波功率585W、辐射时间36min、乙醇用量8倍、浸泡时间1.3h、粉碎度74目、乙醇浓度75%的附近分布。从专业角度看，有效成分随浸膏得率的增高而增加，但当浸膏得率太高时，杂质的含量可能更多，有效成分的比例也随之减少，因而，适量的浸膏得率是理想的。此外，刺五加异秦皮啶和刺五加总皂苷含量在同样的工艺条件下并不能同时达到最优，实际情况中可根据需要选择比较理想的试验方案。因此，可选择多目标搜索结果相对均衡的6号方案作为最优提取条件，即微波功率539W、辐射时间22min、乙醇用量7.6倍、浸泡时间1.4h、粉碎度17目、乙醇浓度90%，浸膏得率可达4.06%、刺五加异秦皮啶可达16.03%、刺五加总皂苷可达0.1941%。

图5 MMOSGA平均适应度世代进化曲线

表9 三目标MMOSGA Pareto非劣解方案

由表10可知，从12种方案的平均水平看，刺五加异秦皮啶和刺五加总皂苷95%可信区间的精度较好，浸膏得率95%可信区间略宽，由此可知MMOSGA的搜索结果是理想的。试验条件也可选择搜索结果的平均水平作为最优提取条件，即微波功率585W、辐射时间36min、乙醇用量8倍、浸泡时间1.3h、粉碎度74目、乙醇浓度75%，浸膏得率为5%、刺五加异秦皮啶含量为15.8%、刺五加总皂苷含量为0.1572%。

5.单目标遗传算法与MMOSGA三目标遗传算法搜索最优提取条件(解方案)比较

表10 三目标MMOSGA Pareto非劣解方案平均水平

表11给出了单目标和多目标搜索的满意方案，由此可知，MMOSGA多目标遗传算法所达的目标函数值都小于单目标的目标函数值，因为多目标优化时将各子目标进行折衷处理，尽可能获得各子目标最大的解。MMOSGA多目标遗传算法所达到的浸膏得率达到了单目标遗传算法的52.73%，刺五加异秦皮啶达到了单目标遗传算法的71.40%，刺五加总皂苷达到了单目标遗传算法的82.42%。从专业角度看，适量的浸膏得率是理想的，刺五加异秦皮啶和刺五加总皂苷是主要目标。即MMOSGA多目标遗传算法在主要目标上达到了单目标最大函数值的71%以上，效果满意。

表11 单目标与MMOSGA三目标Pareto非劣解方案的比较

讨 论

文献[8]微波萃取刺五加工艺中提到采用均匀设计4.0版软件筛选出U15(157)表安排试验，但在实际研究中仅进行了12次试验，观察发现，该试验数据实际上是根据均匀设计U12(127)表进行了安排。此外，文献采用自选变量法进行建模，筛选出最优试验条件为X1=510,X2=30,X3=5,X4=0.5,X5=40,X6=85。将最优试验条件代回原文所建的3个模型中时，得出三个目标变量为Y1=228.5、Y2=10596、Y3=370437，远远超出了试验结果，原文建模存在错误。在最优提取条件的确定中，原文主观上选择了各影响因素的某个水平点进行组合即确定为最优提取条件，即只提供了唯一解，而没有将搜索范围扩展至水平点外，处理方法欠妥。

本文对微波萃取刺五加工艺条件选择的试验数据，采用二次型回归模型进行建模，模型拟合效果良好。采用MMOSGA对均匀试验设计三目标药物有效成分提取条件进行了优化，探索了在没有精确解的问题中，遗传算法的应用效果，并对最优条件选择的均匀试验设计评价指标进行了分析。结果表明,MMOSGA在均匀试验设计药物有效提取条件选择的应用是满意的，为研究提供了可供选择的方案，在主要目标上达到了单目标最大函数值的71%以上，确定的最优提取条件的效果高于均匀试验中的任何一个方案；MMOSGA为药物多目标有效成分最优提取条件的选择提供可行的方法,达到节省人力、物力、财力的目的，实现产品质量和经济效益的最大化。

本文提供的非劣解应该进行2～3次验证性试验，以明确优化效果。本课题为均匀试验设计最优条件选择提供了合理的方法。此法可以推广到正交试验设计、析因试验设计的最优条件选择。

参 考 文 献

1.崔逊学.多目标进化算法及应用.北京：国防工业出版社，2006.

2.陈国良，王煦法，庄镇泉，等编.遗传算法及其应用.人民邮电出版社,1996:272-273，51-54，14-23.

3.汪树玉，刘国华，包志仁.结构优化设计的现状与发展.基建化,1999，20(4):8-9.

4.Holland JH:Adaptation in Natural and Artificial Systems.Cambridge，MA:MIT Press，1975.

5.吴小娟,李飞莹,刘春艳,等.基于非劣分类遗传算法的多目标药物提取条件优化分析应用.中国卫生统计,2013,30(2):177-181.

6.师先锋.基于孟德尔多目标简单遗传算法药物提取条件的优化分析.山西医科大学硕士论文,2010.

7.仇丽霞.基于遗传算法的最优决策值选择及医药学应用研究.山西医科大学博士论文,2007.

8.王娟,沈平孃,沈永嘉.均匀设计优选微波辅助萃取刺五加中有效成分的研究.中成药,2003,25(1):13-16.