胰腺导管腺癌早期临床诊断策略展望

韦君亮，赵铁军

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.成都军区总医院普外中心，四川 成都 610083)

胰腺导管腺癌早期临床诊断策略展望

韦君亮1，赵铁军2

(1.泸州医学院，四川 泸州 646000；2.成都军区总医院普外中心，四川 成都 610083)

胰腺癌是一种起病隐匿、发展迅速、治疗效果和预后都极差的恶性肿瘤。数十年来随着外科手术技术不断发展，使处于围手术期的胰腺癌患者并发症发生率及死亡率下降显著，但其远期预后仍无确切改善。不少患者因延误诊断而丧失最为有效的手术治疗机会。本文就当前诊断胰腺癌所广泛运用的各种手段进行归纳，并总结出实现提高早期诊断准确率应具有的现实思路。本文结合新近发现的早期胰腺癌特异性基因、分子标志物，对如何实现胰腺导管腺癌的早期诊断进行探讨和展望。

胰腺导管腺癌；早期临床诊断；联合手段

近年来胰腺癌的发病率在世界范围内有着显著的增长。在过去的30年里，欧美国家的胰腺癌发病率占体肿瘤发病率第10位，在所有恶性肿瘤的死亡率中居第4位，且诊断明确的胰腺癌患者其5年期生存率始终徘徊在5%左右[1]。在我国的一线发达城市，胰腺癌发病率在20年间增长了约4倍[2]。早期胰腺癌无明显特异症状，隐蔽性强，对其进行及时、准确地诊断有很大的难度。在首诊即明确为胰腺癌的病例中，尚处于早期阶段的病例不及5%[3-5]。在胰腺恶性肿瘤中，胰腺导管腺癌以高达90%的发病率位居第一[6]。如何提升胰腺导管腺癌的早期诊断率，为患者提供早期手术切除的机会，从而在根本上实现改善预后是本文主要的探讨内容。

1 高危人群的检测

在我国现有的医疗条件下，进行广泛的疾病科普宣教，提高人们对胰腺癌的警惕性，对高危人群有针对性地进行筛查及监测，并向经济发展水平较高的发达国家借鉴经验对提高胰腺癌早期诊断率具有积极的意义。依据胰腺癌的危险暴露因素，我们可将高危人群分组：(1)吸烟者。吸烟是唯一公认的胰腺癌危险因素[7]。不吸烟史者发生胰腺癌的概率大约只有吸烟者的一半，而每年吸烟量超过4 000支的重度吸烟者具有更高的发病率[8]。(2)既往有胰腺炎病史的人群。慢性胰腺炎与胰腺癌发病率的相关性已被许多询证医学证据所证实，并得到广泛认可。Bracci等[9]发现，有胰腺炎病史者较没有该病史的人发病风险高7.2倍，而其中年龄小于55岁的患者其发病风险更高达10倍左右；胰腺炎与胰腺癌两者之间的发病间隔大约为20年[10]。(3)具有明确胰腺癌遗传背景的人群。目前确定的胰腺癌高危人群包括：Peutz-Jeghers综合征(RR=132)、FAMMM、家族性乳腺癌一卵巢癌、遗传性非息肉性肠癌、遗传性胰腺炎、囊性纤维化(RR=132)、家族性胰腺癌等，这些疾病都具有明确的基因突变，与总人群比，患胰腺癌风险增加3.5～132倍[11]。(4)新发糖尿病患者。新发的糖尿病作为胰腺癌预警信号甚至是早期症状已被流行病学调查所证实。有循证医学报导新确诊的糖尿病患者(1年之内)比既往已有糖尿病史的患者有着更高的患胰腺癌风险(4～7倍)。其中1%～2%的新发糖尿病患者在未来三年内将会产生胰腺癌。这既是患癌诱因也可以是胰腺癌的早期临床表现[11-13]。对于亚洲人来说，这种关联性甚至比白人和黑人更为明显[14]。

2 影像学早期诊断

目前胰腺癌首选治疗方法仍以手术为主。癌细胞是否侵犯周围正常组织，肿瘤与门静脉、肠系膜上动静脉、腹腔干、肝动脉等血管之间的关系以及有无腹膜后淋巴结及远处转移，对于手术方式及预后具有重要影响。因此早期的影像学资料对于拟定诊疗方案及改善预后都有重要意义。胰腺癌常用的影像学检查方法有B超、CT、MRI、PET/CT、逆行胰胆管造影、经皮经肝顺行性胆道造影等。其中，B超是发现和诊断胰腺疾病的常用检查方法。普通腹部胰腺超声检查在胰头部直径大于4 cm时常提示胰头部占位，对胰腺癌的早期诊断不甚敏感，因此仅能作为普查和初筛的方法。超声内镜(EUS)和胰管内超声(IDUS)可测到直径＜1 cm的微小病灶，且在IDUS引导下可行胰腺穿刺针吸活检(EUS-FNA)，其敏感性为55%～97%，特异性为100%；针吸组织学检查敏感性为91%，特异性为100%[15-18]，故不失为胰腺癌早期诊断的重要手段之一。CT与MRI都能很好的显示恶性肿瘤对胰腺的损害情况。螺旋CT扫描速度快，能避免呼吸运动所产生的伪影，保证图像层面的连续性，并可做到任意间隔、位置的多方位重建。通过CT扫描，也可对肿瘤的分期进行判断，但是对于较小的病灶，其诊断率较差，并且随肿瘤直径的减小而逐渐降低。直径＜1.5 cm时，CT敏感性为67%～77%[19]。同时对于周围血管等器官组织的侵犯诊断也较差，MRI较CT能显示胰腺更小的病灶，且能更好地显示胰管情况[20]，因此在指导制定外科手术方案上更具优势。经内镜逆行性胰胆管造影(Endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP)也为胰腺疾病的重要诊断方法之一。ERCP检查过程中通过十二指肠镜能直接观察壶腹部乳头区病变，并通过造影显示胰胆管形态以及阻塞部位。由于80%以上的胰腺癌来源于导管上皮，因此利用ERCP检查收集纯胰液，刷取脱落细胞行细胞学诊断更具特异性，其细胞学检查阳性率可达33%～79%[21]。MRCP作为一项无创检查，可以在患者不承受痛苦的情况下较好的显示胰胆管扩张、梗阻情况。对不能行ERCP检查或ERCP检查失败的患者，MRCP的应用具有较高值，但同样存在仅为间接影像提示，而不能确诊的局限。18F-FDG PET/CT显像反映组织糖代谢信息在肿瘤组织早期检测中具有独特的优势。与慢性胰腺炎相比，胰腺癌细胞表面葡萄糖运体(Glutl-4)Glufl基因的过度表达，致癌细胞内糖酵解增强，18F-FDG摄取增高[22]。其灵敏度高，且不依赖于病灶的大小而改变。肿瘤直径≤2 cm者，FDGPET均能加以检出(FDG PET敏感性达100%)[23]。PET/CT整合了PET具有高灵敏度代谢功能信息和CT具有的高精准度形态学信息优势，不仅能检出早期胰腺肿瘤病灶，也能全面了解肿瘤全身累及范围，对早期诊断胰腺癌具有极高的临床价值。

3 血清学标志物早期诊断

肿瘤标志物对于胰腺癌的诊断具有重要的临床意义，也是目前各层医院开展得最为广泛的胰腺癌检查手段。每种肿瘤标志物均有各自的敏感性和特异性，但到目前为止，单项肿瘤标志物敏感性和特异性均不够理想。CA199是迄今为止对胰腺癌敏感性最高、临床应用最多和最有价值的肿瘤标志物[24]，其特异性可达83.4%，敏感性达83.6%[25]。CA199对胰腺癌的疗效观察、预后判断、复发和转移均具有重要的临床价值[26]。但在胰腺炎等患者CA199也有轻度增高，尤以合并黄疸者显著，这一点也被2011年版《NCCN胰腺癌临床实践指南》所强调。因此单一检测也不能具有满意的可靠性。

CA242和CA199可能存在于同一大分子的不同抗原决定簇，二者没有明显的相关[27]。有文献报道CA242与血清CA199检测比较，CA242对胰腺癌诊断的敏感性与CA199相近，对胰腺癌诊断比CA199有较好特异性[28]。胰腺、肝脏、结肠、直肠等消化道恶性肿瘤患者的血清中CA50的含量与肿瘤组织病情严重程度有直接的定量关系，是用于胰腺癌早期诊断的一个有效指标[29]。

CA50与CA199同属糖类蛋白抗原，与CA199有交叉免疫性，胰腺癌患者CA50检出率约为50%。有国内文献报道约10%的胰腺癌患者不产生CA199，仅产生CA50[30]，其敏感性值得肯定。

CEA是最早应用于胰腺癌诊断的肿瘤标志物，但因其特异性及敏感性较低，常常联合其他指标诊断疾病。癌胚抗原相关细胞黏附分子1(CEACAM 1)是近年来在胰腺癌临床诊断敏感性较高的一种肿瘤标志物。特别是在健康体检者中筛查胰腺癌患者，其敏感性高于CA199[31]。但是其特异性也较低。

目前尚无能单独作为胰腺癌可靠诊断标准的血清学标志物。因此在临床上通过结合多种肿瘤标志物各自的敏感性及特异性进行胰腺癌联合检测，并综合患者影像学资料和具体病史及临床症状体征才可提高胰腺癌的早期临床诊断准确率，并为临床治疗提供可靠的理论依据。

4 基因诊断

K-Ras是与胰腺癌关系密切的原癌基因，K-Ras基因突变主要发生在胰腺癌早期阶段，在胰腺癌早期诊断及预后判断上具有重要意义。胰腺癌中K-ras的突变早于细胞组织学的改变，常发生在胰腺癌的早期阶段，因此对早期诊断胰腺癌有一定价值[32]。

端粒酶基因在胰腺癌组织中端粒酶阳性率为95%，在胰腺癌患者胰液中，阳性率为92%，良性肿瘤胰液标本中为18%，因此测定组织或胰液端粒酶活性有助于胰腺良恶性疾病的鉴别诊断[33]。

微小RNA(microRNA)为近年来新发现的，非蛋白质编码短序列单链RNA分子。微小RNA(microRNA)与肿瘤的发生、诊断、治疗和预后密切相关[34]。分析血浆中的microRNAs差异表达谱不仅能区分胰腺导管癌、慢性胰腺炎和正常胰腺组织(35)还能将内分泌肿瘤和腺泡细胞癌进行区分[36]。

5 展 望

虽然目前已有小鼠模型可准确复制人类从胰腺上皮内瘤变进展为胰腺导管腺癌的全过程，并通过此模型研究胰腺癌变演进过程中所发生的分子改变，但是寻找胰腺癌特异性相关肿瘤标志物仍是胰腺癌的早期诊断至关重要的环节。因此，我们应该运用流行病学手段确定其高危因素并及早监测高危人群，并充分利用EUS—FNA，多肿瘤标志物联合检测及影像学检查等联合手段进行系统性筛查，为实现提高胰腺癌早期诊断提供希望，并为胰腺癌患者争取手术切除机会，提高患者生存质量起到重要的推动作用。

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R735.9

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1003—6350（2014）10—1482—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.10.0569

2013-11-09)

赵铁军。E-mail：tejoyer@gmail.com