自身免疫性反复流产的基础与研究进展

2014-04-02蒋晓萍

黑龙江中医药 2014年2期

蒋晓萍叶平

（浙江中医药大学第一临床医学院·310053）

[1]反复自然流产（RSA）是指妊娠在28周前，自然流产发生连续3次或3次以上，胚胎自动停止发育而流产，发生率占妊娠总数的3%～5%。[1]每次流产常发生在同一月份。RSA的病因除了遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、环境因素改变、生殖道感染等外，原因不明的流产50%与免疫有关。随着免疫生殖学的兴起，反复自然流产与自身免疫的关系引起越来越多的重视，称为自身免疫性RSA。[2]自身免疫性流产占习惯性流产的20%。现将自身免疫性反复流产的研究进展作一简要综述。

1 自身免疫性RSA的病因和发病机理

1.1 抗心磷脂抗体(ACA)

研究发现ACA是导致自身免疫型复发性流产的最主要的自身抗体。[3]ACA易致胎盘血栓形成及梗阻导致流产，尤其容易造成中晚期流产。有学者认为ACA能与血管内皮细胞表面的磷脂结合，形成免疫复合物沉积，并引起一系列炎症改变，最终导致血栓形成。[4]ACA能引起胎盘血管炎，造成胎儿供氧不足而死亡。[5,6]还有研究发现ACA能降低滋养细胞功能，影响胎盘着床从而导致流产。[7]沈寅琛等用金标免疫斑点法对57例早期自然流产患者（观察组）和40例无流产史的育龄妇女（对照组）血清中ACA进行检测。结果发现，观察组ACA阳性率为33.3%，明显高于对照组7.5%。提示早期自然流产与ACA阳性有关。[8]

1.2 抗透明带抗体（AzpAb）

抗透明带抗体在透明带免疫中起着重要作用，能引起母胎免疫识别过度。生理情况下，AzpAb对含透明带的孕卵有直接损伤作用，孕卵即使着床也因前期的损伤和免疫识别过度而不能正常发育以致流产。[9]张敏等研究发现，原发性流产患者血清AzpAb阳性率为23.08%，明显高于对照组2.86%，差异有统计学意义（P＜0.05）。认为抗透明带抗体与原发性流产患者有明显相关性。[10]

1.3 抗卵巢抗体（AoAb）

抗卵巢抗体是一种靶抗原在黄体细胞、卵巢颗粒细胞、卵母细胞、间质细胞和透明带的自身抗体。在感染、损伤等因素的作用下，机体产生大量AoAb，AoAb可引起卵泡发育障碍，导致卵巢早衰，从而降低卵巢的生殖内分泌功能。使雌孕激素分泌减少，最终导致流产。[11]黄鹂等用ELISA法对89例自然流产患者妇女血清AoAb进行检测并与90例正常生育妇女血清AoAb阳性率做对照。结果显示自然流产组AoAb阳性率为13.48%，明显高于对照组。[12]

1.4 抗子宫内膜抗体（EmAb）

子宫内膜是胚胎着床和发育的场所。EmAb破坏子宫内膜结构，对孕卵产生抗植入作用，并且干扰胎儿胎盘的生长和囊胚的发育，最终导致流产。李运贤等通过检测反复流产患者和无流产史正常生育妇女血清中的抗子宫内膜抗体，结果显示习惯性流产组抗子宫内膜抗体的阳性率为33%，明显高于对照组，此外，且早期流产阳性率为70.9%，明显高于晚期流产。[13]由此推出EmAb与习惯性流产存在着一定的关系，它能导致多次流产，尤其是妊娠早期流产。

1.5 抗甲状腺抗体（ATA）

抗甲状腺抗体包括甲状腺免疫球蛋白抗体（TG-Ab）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）。马芳芳等通过实验发现，反复自然流产患者中TPO-Ab和TG-Ab阳性率分别为18%和14%，明显高于对照组3.33%，差异有统计学意义，结果说明抗甲状腺自身抗体与流产有密切关系。[14]因缺乏合适的动物模型，ATA引起不良妊娠尚无明确的生理机制。[15]目前多数学者认为ATA是自身免疫亢进的继发标志，甲状腺自身抗体的存在反射性地引起全身免疫系统的激活。[16]

1.6 抗磷脂抗体（APA）

APA是母胎免疫识别过度型反复流产的主要病因。[17]APA导致血栓形成最可能的机制，是通过与磷脂或磷脂结合蛋白相互作用而干扰止血过程，改变血栓素TXA2/前列腺素I2水平，促使血管收缩和血小板聚集，导致胎盘血管内血栓形成，抑制滋养层细胞生长，导致胎盘绒毛微血管栓塞，胎盘梗死，进而导致胚胎停育、死胎、死产。[18]

1.7 抗精子抗体（AsAb）

大量研究显示，抗精子抗体能够导致流产发生。AsAb引起流产的机制可能是它能干扰受精卵的植入、着床从而引起流产。王艳梅等通过ELISA法检测116例自然流产患者血清AsAb，对照组为129例无流产史的正常生育妇女。结果发现116例患者中AsAb的阳性率占23.76%，明显高于对照组6.98%，此外流产次数越高，AsAb阳性率越高。[19]这表明AsAb能够导致自然流产，甚至是多次流产。

2 自身免疫性反复流产的中医病因

[反复流产属于祖国医学“滑胎”、“胎漏”、“胎动不安”、“妊娠腹痛”等病症范畴。20]

叶天士曰：“妊娠有三月而堕者，有六七月而堕者，有屡孕屡堕者，由于气血不足，名曰滑胎”。中医认为滑胎的病因病机为胎气不和，瘀热内结，阻滞冲任，胞胎失养。若素体脾虚，孕后胎气不和，失于运化，水湿内流，久而酿成湿热，气机阻滞，胎失所养。瘀热、湿热蕴积胞中，酿成胎毒，使胎元受损，甚至堕胎、小产。且认为本病归纳起来不外乎肾虚、脾虚、气血不足、血热、血瘀、外伤等。中医认为肾藏精，主生殖孕育。《医学衷中参西录》中亦指出：“男女生育皆赖肾气作强，肾旺自能萌胎，肾气盛则胎元固，自无胎漏、胎动不安之虑”。肾主藏精为先天之本，脾主运化为后天之源，胎元系于脾肾，肾精足则胎元得固，脾气旺则胎有所载，脾肾功能正常，胎孕自然安然无恙。若禀赋不足，或房事不节，劳倦内伤，或情志失调，则可往往导致肾气亏损，不能固胎。脾气虚弱，不能承载而滑胎。古代医籍无“免疫型复发自然流产”病名，但均认识到与肾虚关系密切。且病机主要为脾肾亏虚兼有血瘀。汤月萍认为，肾虚为妇女免疫异常增高型复发性流产的发病之本，肝旺为妇女免疫异常增高型复发性流产的发病之标。肾阴虚肝旺为其主要的病理机制。[21]

3 自身免疫性反复流产的治疗

3.1 抗凝剂的使用

目前临床上常选用阿司匹林和肝素联合运用。阿司匹林有抗血栓形成和缓解血管痉挛作用。肝素的作用机制主要为抗凝特性和改善循环作用，从而提高妊娠率。唐洪等观察低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗抗心磷脂抗体阳性复发性流产42例，对照组给予小剂量阿司匹林联合强的松治疗。结果显示：观察组活产率及抗体清除率分别为90.9%和72.7%，显著高于对照组，有统计学意义。[22]肝素因其分子量大不通过胎盘，所以对胎儿安全。但肝素长久应用可出现凝血功能障碍，骨质疏松，故临床多应用用低分子肝素以减少不良反应。[23]

3.2 免疫球蛋白的使用

大剂量免疫球蛋白也是治疗自身免疫型复发性流产的方法之一，丙种球蛋白能减少被致敏的血小板在网状内皮系统破坏，故血小板减少患者可在应用糖皮质激素效果不佳时应用，剂量400mg/（d.kg）。

3.3 免疫抑制剂

主要用于抗精子抗体患有自身免疫病的复发性流产患者。强的松能影响巨噬细胞对对抗精子抗原的加工，减少补体对精子的细胞毒作用，从而使抗精子抗体转阴。马文丽等通过实验表明，单用强的松治疗抗精子抗体阳性患者总有效率为62.5%，证明强的松治疗AsAb阳性疗效显著。[24]但近年有研究显示：长期大剂量应用免疫制剂会抑制正常的体液和细胞免疫功能，还会引起糖尿病、高血压等副作用，且停药后转阴的AsAb重新转为阳性的概率较高，故临床上应慎用。

4 中医药疗法

现代医学研究证明，中医药可以填补西医治疗自身免疫性反复流产的局限性，中医学的“肾”与现代医学之机体生殖免疫有密切关系，补肾活血药可调节机体内分泌—免疫网络，抑制异常免疫反应，从而使自身免疫抗体转阴，最终达到提高妊娠成功率的目的。李祯理等将抗磷脂抗体阳性的自然流产患者分为三型诊治：心肾不交型，脾虚肝旺型，肾虚湿热型。治疗上分别予以益肾养阴清热，健脾益气疏肝，清热利湿之法。临床研究显示，方中苎麻根、白花蛇舌草、川断有不同程度的抑抗作用，调节机体内环境，并能够消除抗磷脂抗体。[25]对于抗心磷脂抗体阳性所致的复发性自然流产，中医认为应补肾益气，清热利湿，活血调经，孔晓伟等选用参芪归芍汤治疗380例患者，结果显示：治愈率达100%。方药组成为：菟丝子，黄芪，党参，白术，黄芩，黄柏，穿心莲，知母，川芎，当归，益母草。此方既能补益后天，以固护先天之本，扶正祛邪，又能活血化瘀，改善生殖内环境的血液循环，以抑制抗体产生，最终达到提升妊娠成功率的目的。[26]国内李大金教授报道，透明带抗体阳性患者，中医治疗原则为滋补肾阴、清泻虚火，采用中成药知柏地黄丸治疗抗透明带抗体阳性的反复自然流产患者，总有效率为100%。[27]杨东霞等认为，抗心磷脂抗体引起的反复自然流产，中医治疗应补肾健脾，养血活血，方药组成为寿胎丸加减：菟丝子、杜仲、续断各20g，丹参、芍药、党参、砂仁各10g，当归、熟地、阿胶、白术各15g，黄芪30g。总有效率85.7%。[28]叶铤认为，抗精子抗体阳性导致的反复自然流产，中医病机以肝肾阴虚为本，湿热瘀阻为标。治疗原则为补肾滋阴养血，调肝活血利湿。方中生地，山药，山茱萸，牡丹皮，泽泻，茯苓滋补肾阴，平肝清热。炙甘草、党参、菟丝子补气助阳，当归、赤芍活血化瘀，黄芩清热燥湿。[29]李瑾认为，抗子宫内膜抗体阳性，中医治疗应益气固肾解毒化瘀。自创固本活血汤（黄芪30g，黄精15g，仙灵脾12g，菟丝子15g，鹿角片6g，丹参30g，桃仁10g，三棱10g，虎杖12g，川军6g，双花20g，鱼腥草30g）治疗抗子宫内膜抗体阳性的患者31例，结果显示中药组抗体转阴率为80.6%。[30]曹怀宁认为抗卵巢抗体阳性的患者，治疗上应补肾填精，调节冲任。故拟二至地黄汤治疗本病，对照组则用雌孕激素合并强的松治疗。结果治疗组抗卵巢抗体转阴率80%，对照组50%，说明中药比西药在调节卵巢内分泌方面更具优势。[31]

5 结语

对于自身免疫性复发性自然流产，中医药在治疗上具有独特的疗效。中医中药能够填补西医在治疗该病方面的不足和局限性，对反复性早期自然流产的多种免疫因素有调节作用，极大程度的减轻了激素造成的副作用。中医从整体上论治，副作用小，价格低，安全有效，并能缩短疗程，容易被患者接受。但目前对中药治疗该病的药理机制还不甚清楚，仍有待进一步研究。

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