壬苯醇醚膜在临床上的应用

张香改 田慧艳 王淑红 范国荣 李国正 李荣秀

·综述与讲座·

壬苯醇醚膜在临床上的应用

张香改 田慧艳 王淑红 范国荣 李国正 李荣秀

壬苯醇醚；避孕

壬苯醇醚-9(nonoxinol-9，N-9)的化学名称为壬基酚聚氧乙烯醚，英文名称为Nonyl phenol ether-9。1964年由国际计划生育联合会批准使用的一种非离子表面活性剂，随后N-9在国内外广泛使用，被认为是一种最有效的杀精剂,其最低杀精浓度为0.25 mg/ml。在体内杀精子剂必须在精子通过子宫颈管前有足够的时间和药量与其接触才能发挥杀精子效果。为此使用了各种不同的载体和释放系统，约在1972年以后开始使用壬苯醇醚膜(N-9膜)，由一种惰性基质(如聚乙烯醇等)配制而成，为药物的赋形载体，有物理屏蔽作用，促使杀灭精子或失去活力，从而达到避孕目的。

1 N-9膜杀精子的作用机制

药膜中的N-9杀精活性是由药物分子直接损伤精子细胞膜的脂蛋白[1]，导致膜的通透性增加，细胞内容物漏出引起精子制动最后死亡。对N-9膜杀精子作用进行的扫描电镜观察[2]，发现用N-9 膜处理过的人类精子失去原来的光泽感，表面变得高低不平，精子头部的质膜，顶体部受到不同程度的损破坏，并造成细胞内酶的释放形成空泡样，线粒体鞘膜的部分消失，精子鞭毛的中段有断裂现象，甚至引起严重缺失，仅以纵行的轴丝相连。

2 外用壬苯醇醚膜的类型

国内外使用的外用避孕膜剂，为壬苯醇醚膜。壬苯醇醚膜为长方型纸片状膜，呈微黄色或白色，每片含50 mg N-9。

目前，有人研制了一种吸液可溶性N-9避孕膜[3]，呈较厚的圆片状膜，润滑、柔软、具有弹性和挺括性。放入阴道后可立即性交，不用取出，使用方便，经济价廉。新异的设计有足够的面积分布于固定于后穹窿部，迅速杀灭精子，防止精子进入宫颈口，并将一次排出的精液全部吸收，随后溶解为粘稠液体，从阴道排出。对该剂型的体内、外杀精作用和家兔避孕效果进行观察，效果显著高于壬苯醇醚膜，较低剂量的吸液可溶性N-9避孕膜避孕率即达100%，对阴道黏膜的刺激作用明显低于壬苯醇醚膜，并有抑菌作用，安全，无毒，具有良好的应用开发前景。

使用N-9原料药物制成的其它剂型的外用避孕药物，有片剂、泡腾片剂、泡腾栓剂、泡沫剂，霜剂、气雾剂、凝胶剂、栓剂、乳剂、缓释乳胶剂、糊剂和软膏剂。乳剂、糊剂和凝胶剂可与阴道隔膜、子宫帽和避孕套合用，可提高避孕有效率，单独使用避孕效果较差。由于油脂制剂对乳胶避孕套有损害作用，因此含有凡士林或矿物油的配方不宜与乳胶避孕套和隔膜同用。因片剂，泡腾片剂、泡腾栓剂、霜剂和软膏剂的避孕效果较差和对阴道的刺激性较强已淘汰多年。海绵加杀精剂制成的避孕海绵，妊娠率为16.1%，因避孕效率低下和易产生异味已被淘汰。阴茎套中加N-9，有刺激症状者达70%，因此未开发为产品[3]。现在仍保留使用的产品为膜剂，凝胶剂和栓剂，其避孕效果和不良反应大致相同。

3 N-9 膜剂的优点

自20世纪90年代起，节育技术的研究已从以往单独注重避孕效果趋向于避孕与防病治病、改善性功能、促进性和谐、提高性生活质量方面发展。作为屏障避孕方法之一的杀精剂，避免了口服药物对肝脏的“首过效应”，对肝脏影响较小，血液中也无积蓄作用，对人体生理机制干扰少[4]。因有不干扰内分泌功能、不影响授乳，可以自主选择、使用简单、价格低廉、携带方便、感觉自然、不影响身体健康和不给人体造成创伤, 希望生育时可随时停用的优点，而得到了迅速的发展。

4 使用方法及适用对象

N-9膜剂和栓剂一样需在房事前5～10 min放入，待基质溶解，药物溶出后才能性交,对性和谐有一定影响,适用于高度自觉者。壬苯醇醚膜为水溶性膜，需折叠2次用干燥的手指将其快速送入阴道深处，以减少接触阴道液后粘在手指上或浅部阴道壁，使药量减少降低杀精效果的机会。若在放入药物后半小时内无房事或超时间重复房事，必须再次应用。而凝胶剂、霜剂和气雾剂则在注入阴道后可立即性交。

使用对象为育龄夫妇，新婚夫妇、哺乳期、慢性肝、肾功疾病，不适合放置IUD、不能使用甾体避孕制剂和结扎手术者。

5 使用禁忌症

子宫脱垂、阴道松弛、严重会阴撕裂、阴道炎、重度宫颈糜烂和对N-9过敏者。近绝经期女性，阴道分泌物减少，膜剂不易溶解，亦不宜作为首选。

6 避孕有效率

1973年至1975年，上海等地观察了2 341人壬苯醇醚药膜临床效果，共使用了13 347个月经周期，周期有效率为99.59%。一项壬苯醇醚避孕药膜的临床研究，观察了894对健康、已育的育龄夫妇，随机分为2组，447对使用壬苯醇醚方形膜，447对使用帽型膜，经2年连续观察[5]。按生命表统计法处理数据。总使用妇女月，方形组9 601，帽型组9 382，随访率100%。累计停用率、妊娠率和续用率，方形组分别为16.8%、15.3%和83.2%，帽形组分别为18.4%、15.6%和81.6%,2组无显著差异(P>0.05)。N-9膜剂的避孕有效率约为94～97/100[6]。但是，也有因使用失误失败率高达20～30/ 100妇女年的报道。一组对237例妇女使用壬苯醇醚膜1 866个月的研究，使用失败率为9/100妇女年。国外统计避孕药膜有效率为86.94/100妇女年，有人认为外用避孕药膜的避孕有效率与使用方法是否正确也有关系。有报道壬苯醇醚膜避孕总失败率为11.5%。2004年美国对1500名妇女的一项临床试验发现，应用胶冻、膜和栓剂的杀精效果基本相似，总妊娠率为10%～22%[6]，用药方式对其结果似乎没有影响。总之，N-9膜避孕失败率显著高于其它避孕方法。一般主张阴道杀精子药和其他屏障避孕法一起应用，会提高避孕效果。

7 避孕失败后对子代的影响

N-9药膜避孕失败，其子代在染色体数量及结构方面均无改变。据报道[7]92例避孕失败后继续妊娠，在早、中期自然流产者12例，占13%；与人类自然流产率10%～15%相比无明显差异。在出生的80例新生儿中，畸形2例，占2.5%,与同时期住院出生儿畸形率3.04%相比亦无显著差异。2例畸形，1例是血管瘤，1例是腹股沟斜疝。均为新生儿畸形中多发种类。调查发现新生儿体重与正常儿无异，随访7年内对智力无影响。

8 药代动力学

Mauck等[8]进行了12个健康妇女的无对比、无怀孕风险的动力学研究，测定壬苯醇醚膜置入阴道30min、1、1.5 h和4h 后的剩余含量。试验结果表明，壬苯醇醚膜置入阴道4h后溶解的量(浓度0.100 mg/ml)足以使精子制动。壬苯醇醚-9经阴道黏膜很快被吸收入体内，以肝、肾、胃和肠含量较高，绝大部分在3 d内随粪便排出[9]。

9 不良反应

作为一种化学药物，不可避免地会对阴道上皮组织或多或少会有些损伤作用，这与临床应用剂量有关。对于阴道刺激作用已经有许多报道，对外生殖器的刺激是轻微的刺激，多数女性可耐受，使用当日有阴道分泌物增加，少数受试者有局部不舒适的灼热感和外阴瘙痒。长期频繁使用不仅会引起阴道的刺激反应和上皮损坏，还会增加女性尿道感染的机会[10,11]，生殖器溃疡性疾病和外阴炎发生率显著增加，偶有人对N-9有过敏反应。 但是，另有报道，使用前、后阴道或宫颈细胞学检查、阴道清洁度、阴道毛滴虫及白色念珠菌等检查均无显著差异。

对血常规，肝、肾功能，血清SGOT、SGPT、胆红素、蛋白电泳、血清肌酐清除率、BUN、尿蛋白、尿糖及电解质进行检查均在正常范围内，用药前、后无显著差异。

10 对微生物的作用

体内试验结果表明N-9膜对人体正常的阴道杆菌无抑制作用，体外试验能抑制淋球菌、梅毒螺旋体、阴道毛滴虫、沙眼衣原体、白色念珠菌、巨细胞病毒、Ⅱ型单纯疱疹病毒等致病微生物。另外，体外试验表明，N-9具有抗HIV病毒作用，浓度为0.05%的N-9接触HIV病毒60 s内使之灭活，且对感染HIV病毒的淋巴细胞有毒性作用[12，13]，但人体试验并不能表明N-9作为杀精剂使用可阻止HIV的异性传播[14，15]，并可能因壬苯醇醚引起的阴道炎症和上皮损伤会增加HIV性传播和患其他STD的危险性。

目前，N-9膜已广泛应用于计划生育领域，其杀精作用效果显著，具有作用迅速等优点，但是N-9在体内的作用不如在体外试验中所显示的那么有效。所以，市场上的该类产品中N-9的浓度为5%～25%，远远大于其最低杀精浓度，而且N-9对阴道黏膜有刺激性，对阴道上皮组织或多或少会有些损伤作用，这就要求我们研制开发更好的替代品，若能在保持较高的避孕效果条件下，减少N-9的使用剂量，便可降低对粘膜的刺激性。一种用苯扎氯铵(BZK)替代壬苯醇醚，并研制速溶和在热带又很稳定的膜剂，但这种避孕膜因其刺激性强和用药量较大，至今未成为壬苯醇醚膜的替代品。自1966年美国申报避孕膜专利和壬苯醇醚膜上市以来至今，成为国内外普遍常用的外用避孕药物，为临时避孕提供了方便[16，17]。由于避孕药物准入门槛较高，1种原因是健康人使用，不能有不良反应和毒副作用，第2个原因是用药关系到两代人的身体健康，安全性要高于临床用药，第3种原因避孕率要达到99.99%。由于条件苛刻，研制一种新药膜实属不易。但是科研工作者不怕困难，多年来一直在努力研制新的避孕药膜。最近的研究表明，使用避孕隔膜加杀精凝胶剂可有效提高避孕效果和降低性传播性疾病[18-20]。另一种可溶性N-9避孕膜的研究取得了理想的效果，可明显降低妊娠率和对阴道黏膜的刺激性，塞入阴道后可立即性交，使用方便，有良好的应用前景[21,22]。

但是，寻找新的高效和新剂型药物，仍是当前重要的研究方向。高效杀精药物必须能够迅速有效地杀灭精子或使精子失去授精能力；避孕有效率必须与其它长效避孕措施接近或高于其它避孕措施，必须无全身毒性；对阴道黏膜无刺激性；吸收量少，不影响阴道内正常菌群，对胚胎或胎儿的发育无不良影响，最好兼有杀灭阴道内致病性微生物作用[23]。此外，目前研制新药应用的离体筛选法，虽是判断精子活力的可靠指标，但还不能真正反映杀精剂的临床效果，故研制新的实验模型，也是急需解决的课题，其避孕有效率必须与临床应用效果一致或接近临床应用效果。

因此，如果研制出对阴道黏膜无刺激性的制剂或现有杀精剂与其它物理及化学屏障物联合应用，制成新型有屏障作用的药膜其应用前景将十分广阔。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.07.050

050071 石家庄市，河北省计划生育科学技术研究院(张香改、田慧艳、王淑红、李国正、李荣秀)；河北省行唐县计划生育技术服务站(范国荣)

李荣秀，050071 河北省计划生育科学技术研究院；

E-mail：lirongxui@yahoo.com.cn

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1002-7386(2014)07-1070-03

2013-11-19)