涎腺腺样囊性癌肺转移与PPAR γ

张 炜，王 绮（综述），张 玲，陈彦平（审校）

（1.河北省保定市第一医院口腔科，河北 保定 071000；2.河北大学医学部，河北 保定 071000；3.河北医科大学第四医院口腔科，河北 石家庄 050011）

涎腺腺样囊性癌肺转移与PPAR γ

张 炜1，王 绮2（综述），张 玲1，陈彦平3*（审校）

（1.河北省保定市第一医院口腔科，河北 保定 071000；2.河北大学医学部，河北 保定 071000；3.河北医科大学第四医院口腔科，河北 石家庄 050011）

口腔肿瘤；涎腺；肿瘤转移；综述文献

涎 腺腺样囊性癌 （salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）为较常见的恶性肿瘤，约占涎腺肿瘤的11%，发病率居涎腺癌的第2位。SACC易侵犯神经，侵袭性极强，组织类型及肿瘤生长的部位与预后密切相关［1］。SACC是口腔颌面部恶性肿瘤中转移率最高的肿瘤之一，转移部位以肺部最多见［2］，已引起人们广泛关注，对 SACC肺转移的相关研究也日益增多，但目前尚无有效方法预测SACC患者是否发生转移。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是一种激活的核转录因子，因它能被过氧化物酶体增殖因子活化而得名。PPAR家族是一类由配体激活的核转录因子，属于核激素受体超家族成员，当配体被激活时，其辅助激活因子亦被激活从而发挥作用［3］。PPAR家族分 3种亚型，PPAR α、PPARβ和PPAR γ。其中PPAR γ通过反阻抑作用在巨噬细胞抗炎领域作用明显［4］。现将 SACC肺转移的临床病理特点、发生机制及肺转移的治疗进展综述如下。

1 SACC肺转移的生存率与临床病理特点

1.1 SACC远处转移是治疗失败的主要因素：局部实施根治性手术后，治疗失败率较高，包括局部复发与远处转移，其中后者占治疗失败的 45%～75%［5］。远处转移常伴有局部复发，但也有未发现局部复发却出现远处转移者。肺部是最常发生转移的部位，其他转移部位还有骨、脑、肾等。相对而言，肺部转移灶较其他部位转移更早出现，平均相差约16个月［6］。Sung等［7］对 46例原发灶治疗后发生远处转移的患者随访发现，90%的患者发生肺转移时没有肺部症状，而其他部位发现转移灶时，绝大部分患者已有骨骼疼痛、头痛、血尿等相关症状。此外，SACC肺转移患者比其他部位转移的患者的平均生存时间要长，相差1～3年。

黄敏娴等［8］对 112例 SACC患者随访至少 10年的研究显示，远处转移率为 33.9%。与之相近的是Spiro等［9］随访至少10年的177例SACC患者，远处转移率为39%。薛桂平等［10］对61例SACC患者术后随访发现远处转移率为 29.5%。总之，因SACC肺转移发生率高，而且可发生的较晚，原发灶根治性切除后，仍应进行长期随访。

1.2 SACC肺转移是影响预后的重要因素［7］：Ciccolallo等［11］统计的欧洲 SACC患者远处转移后5年和10年相对生存率为36.5%和10.0%，SACC总体生存率差异有统计学意义。Sung等［7］的回顾研究中未发生远处转移的SACC患者的5年和 10年疾病特异性生存率分别为88%和72%，而出现远处转移患者的5年和10年疾病特异性生存率分别为76%和48%。

1.3 SACC发生肺转移与临床分期显著相关：Spiro等［9］提出，早期诊断对于减少远处转移的发生至关重要。Umeda等［12］认为，虽然TⅠ、TⅡ期肿瘤肺转移晚于TⅢ、TⅣ期，但在长期观察后不同分期的肺转移率差异并无统计学意义。有报道认为颈部淋巴结阳性与远处转移有着显著相关性，淋巴结转移阴性的SACC患者仍有远处转移的风险，只是比转移阳性的患者发生较晚［9，13］。

在原发灶部位、原发灶术区边缘、神经侵犯等因素与肺转移的关系上众研究存在争议。Sung等［7］认为原发灶部位与远处转移显著相关，即口咽部除鼻窦外小涎腺 SACC远处转移率最高，大涎腺次之，鼻窦小涎腺的转移率最低；Barrett等［14］提出，原发灶术区边缘转移阴性患者的 10年远处转移控制率要明显高于转移阳性患者（74.4%vs39.4%）。

文献报道，病理组织类型与SACC的远处转移的关系不一致。有学者认为，肿瘤病理分级高的实性型发生远处转移的倾向性高但差异并不显著［8－9］。也有研究报道，虽然管状型或筛状型短期内肺转移率低，但长期观察后转移率差异无统计学意义［12］。也有学者认为肿瘤病理分级与远处转移不相关［5］。

SACC肺转移率与患者的性别、年龄、症状持续时间、原发灶治疗方式以及原发灶复发等因素关系不大［5－7，13］。不同年代原发灶的治疗方式不同，很大程度地控制了局部复发率，但对远处转移的控制并不显著［9］。因此，许多学者从分子生物学角度对SACC转移机制进行了大量的研究。

2 SACC肺转移机制

2.1 分子生物学研究基础：SACC分子生物学的研究近年来发展迅速，多个体外培养高、低转移细胞系的建立给SACC分子生物学的研究打下了良好的基础。包括北京医科大学口腔医学研究部建立的SACC-83［15］；上海第二医科大学附属第九人民医院建立的SACC-M、SACC-2细胞系；日本神户大学建立 的 KOA-1细 胞 系［16］；Franca等［17］建 立 的SACCACC2细胞系。这些细胞系被广泛地用于SACC蛋白质组学［18］、基因表达差异［19］、肿瘤转移裸鼠模型建立以及基因与肿瘤转移相关性的多种研究。在研究腺样囊腺癌成瘤性方面，Sun等［20］利用顺反子逆转录病毒载体介导LI-2基因转染SACCM细胞，随后定量检测转染后细胞及母细胞的生长速度和DNA含量发现无差异，光镜观察SACC-M细胞转移肿瘤分化较差，胞外基质较少，转染 LI-2细胞的肿瘤分化好，胞外基质厚。说明LI-2转染可以降低肿瘤的致癌性并诱导肿瘤细胞分化。

2.2 高转移细胞系血行转移：有研究［21］表明SACC肿瘤细胞已侵入血管，造成血行性转移，而出现肺部转移灶。然而目前，对于SACC发生肺转移的机制仍知之甚少。关晓峰等［21］从 SACC-2细胞系中成功筛选到了具有高转移能力的 SACC克隆株SACC-M，其转移率为96%，而SACC-2的转移率为18%。证实转移性腺样囊性癌细胞使血小板聚集的能力与其转移率、转移灶的重量呈高度正相关。

关晓峰等［22］对 SACC高低转移细胞系应用抑制性消减杂交方法研究2个细胞系基因表达上的差异发现，相对于高转移细胞系SACC-M，在低转移系SACC-2中有12个基因高表达，这12个呈低表达的基因谱是多样的，涉及促血管生成、蛋白合成、代谢、细胞信号传导、DNA复制等多方面功能，显示口腔SACC高转移性的活动与这些基因群的表达缺失或被抑制有关。

孙俊勇等［23］对腺样囊性癌高低转移的细胞株应用蛋白双向电泳和质量指纹谱分析等蛋白质组方法进行差减处理，发现2组细胞系有12个蛋白质点表达水平存在明显差异，其中转酮醇酶、v-Ha-ras蛋白等在SACC-2中低表达，在SACC-M中高表达；进一步发现这12个差异蛋白质点主要涉及核酸合成、细胞增殖、肿瘤增长、促血管生成、细胞分裂和凋亡等，其转移机制多与细胞的代谢增殖、基因转录、Ras细胞信号通路有关。

Hu等［24］对SACC远处转移的分子调控研究发现，丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activation protein kinases，MAPK）上游关键信号分子的细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）在SACC-LM与SACC-83的表达有明显差异。ERK在有肺转移的细胞系中表达无论在基因水平、蛋白水平，还是酶活性水平，均显著高于无转移的细胞系，这更加有力地说明了SACC的发生和转移与ERK有关系。而MAPK信号转导通路则可能参与是 SACC转移的分子机制。MAPK被活化后，增强c-fos和c-jun基因的表达，从而参与细胞分化、癌变和恶性进展。

Ferrara等［25］研究 252 467例患者 PPAR γ存在10种常见肿瘤中；有学者［26］报道PPAR γ基因表达异常与膀胱癌的发病率增加有密切关系。表明PPAR γ激动剂可使 MAPK磷酸化，从而参与MAPK信号转导通路，PPAR γ激动剂是否在SACC肺转移中起作用，还未见报道。

3 SACC肺转移的治疗

SACC肺转移发生率高，是影响预后的重要因素，应早期预防远处转移的发生。薛桂平等［10］认为手术辅以术后放疗比单纯手术组能更好地控制远处转移的发生。也有学者提出，受远处转移的影响，手术切除原发灶辅以术后放疗并不能显著提高生存率，但是可延缓远处转移发生时间［13］。

SACC的肺部转移灶生长缓慢又绝大部分没有症状，加之受技术条件限制，对这些无症状的肺转移灶是否处理仍存在很大争议。Locati等［27］对收治的20例SACC发生肺转移的患者进行了肺灶切除术，其中有 11例患者肺部转移灶彻底切除（RO组），另外9例因为发生了双侧肺转移且转移灶数目多而不能彻底切除（R2组）。RO组的11例患者中接近90%的发生复发，最终在随访结束时有7例死亡。R2组的术后中位生存时间与未行肺灶切除的患者中位生存时间差别不大，而RO组则有较长的生存时间，在术后肺部未发生进展的时间上，RO组长于R2组。原发灶彻底切除至肺灶出现之间的这段无瘤生存时间如果≥36个月，则肺灶切除后预后较好，这可能与肿瘤细胞生物进展性较弱有关。Bianchi等［28］对8例肺部单发转移结节的患者行肺灶根治切除，除1例患者因转移复发死亡外，其余7例患者在术后随访的1～12年内生存良好。但是2个研究受数量所限，肺灶彻底切除是否对疾病控制有效无法定论。

Theocharis等［29］研究49例舌部鳞状细胞癌患者的免疫组织化学结果发现 PPAR γ在其中高表达。来自法国人口研究团队报道PPAR γ在不同靶器官部位发挥作用，而作用于头颈部癌症则风险降低 15%［30］。

在动物实验阶段，发现肝素、金属蛋白酶抑制剂BB-94以及血管生成抑制剂TNP470或联合顺铂等众多药物能抑制SACC细胞的转移，但临床阶段研究尚未发现有效的化学药物［29－30］。

综上所述，SACC虽然恶性程度较高，但由于总的发生率相比于其他肿瘤少，前10年的研究主要集中在免疫组织化学、病理学分析等临床应用方面，并且由于样本量的限制，免疫组织化学研究中的样本数也不多。近年来，随着临床应用与基础科研的逐步结合以及一系列细胞株的建立，对于SACC家族的研究深入到了分子和蛋白的水平，并且取得了大量数据，但正如所有探索性研究一样，如何选取下一步的研究对象成为探讨SACC发生机制、转移机制的瓶颈。各种条件的限制使我们不可能对获得的感兴趣基因一一研究。如何从这些信息中寻找有用的靶点，结合转基因、RNAi技术等的应用，是亟待解决的下一个问题。

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（本文编辑：许卓文）

R739.8

A

1007-3205（2014）10-1237-03

2014－01－13；

2014－02－25

张炜（1976－），女，河北保定人，河北省保定市第一医院副主任医师，医学硕士，从事口腔疾病诊治研究。

*通讯作者

10.3969／j.issn.1007-3205.2014.10.047