低分子肝素临床抗凝治疗的安全性

韩万隆，王皓宇，李 杰，王 蕾

抗凝治疗在预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥着重要作用[1]。低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)是近年临床用于抗凝治疗的有效药物，常用制剂包括达肝素钠，依诺肝素钠，那曲肝素钙等，分子量在3.5～5.0 KD之间。由于分子量减小，其生化和药理特性有所改善，因而比标准肝素有更多的优越性。本文就抗凝治疗的安全性进行评估，为临床用药提供参考。

1 用于骨科大手术后静脉血栓栓塞症(VTE)预防

VTE是骨科大手术后常见的严重并发症。据报道[2]，在不预防情况下，髋膝关节置换形成的深静脉血栓(DVT)的风险为40% ～60%。国内的预防指南[3]综合研究结果显示，关节置换术后VTE发生率在未预防组为30.8% ～58.2%。LMWH在骨科对高危或极高危患者术后预防性应用已普遍开展。大量的临床研究[2-3]证实，骨科大手术后12～24 h给予常规剂量或术后4～6 h常规半剂量，次日增加至常规剂量，全剂量24 h 1次或半剂量12 h 1次，首选半剂量12 h 1次用药，少见明显的不良反应，治疗期间不会出现局部较多出血或严重的器官出血，比普通肝素更为安全。用于脊柱手术大出血的发生率低于4.3%，是否会增加椎管内血肿的风险尚无定论。骨科大手术围手术期VTE的高发期是术后24 h内，但术前12 h内或术后硬膜外腔导管拔管后4h内应用LMWH出血的风险增加。

2 用于以形成的血栓栓塞症治疗

LMWH目前已知的抗凝机制是选择性抑制凝血因子的活性，较普通肝素具有明显而持久的抗血栓作用，且半衰期长。其通过促进组织型纤维蛋白溶解酶激活物的释放而发挥纤溶作用，经内皮细胞的介导作用使血管内皮和组织中的纤溶酶原激活，转化为纤溶酶而促进纤溶作用，并能保护血管内皮增加抗栓作用。临床应用于治疗已经形成的血栓，其抗凝治疗的剂量通常针对个体体质量给予，一般要比标准肝素大得多，但不会产生明显的非抗凝性止血效应。

3 用于缺血性心脑血管疾病治疗

从动脉粥样硬化到动脉硬化形成是一个漫长的全身炎症反应过程。急性冠脉综合症，是冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破损和表面血栓形成导致冠状动脉血流量减少的一系列病理生理过程的综合症。LMWH可有效治疗稳定和不稳定性心绞痛和无症状缺血等冠心病[4]。缺血性脑卒中的发病机制是在动脉硬化的基础上，由于血管内壁病变造成血流淤滞。血液高凝状态致血栓形成并渐性发展终为梗塞。其治疗的关键是及时阻断梗塞过程，尽快改善缺血半暗区的供血，以恢复缺血区域脑组织的功能。LMWH具有增强纤溶活性，改善血液流变学指标等作用，已被用于多种缺血性脑血管的治疗。治疗缺血性脑卒中在症状发生后48 h内给药可以改善6个月时的结局[5]。对完全性猝中的治疗效果不肯定，且有增加出血的危险。

4 用于急，慢性肾功能衰竭血液透析治疗

LMWH能有效地防止血液在体外循环中凝固，且不发生严重出血并发症[6]。但可累及不良反应，增加出血风险。较为有效地避免药物累积的办法是减少使用剂量，监测血液药物浓度或抗凝效果2。在血液透析或血液滤过时防止体外循环系统中发生血栓或血液凝血，其给药途径，给药剂量，给药方法均不同于其他预防和治疗的抗凝常规方案。用于急性肾衰伴有出血高危因素者，使用达肝素纳，初始剂量以5～10 U/kg快速静脉注射，继后再以每小时4～5 U/kg静脉滴注;若使用依诺肝素纳则以100 U/kg，或可使用那曲肝素钙以调节剂量(体重量 ＜ 50 kg 0.3 ml，50 ～ 70 kg 0.4 ml，＞ 70 kg 0.6 ml)，于透析开始时，通过动脉血管通路给药较为安全。对于慢性肾衰患者不伴有已知出血危险时，可以达肝素钠40 U/kg的单剂量快速静脉注射。继后改为10～15 U/kg每小时1次静脉输注为宜。

5 孕妇使用的安全性

临床研究表明，LMWH不能通过胎盘屏障进入胎儿的血循环[7]。不会因此导致胎儿出血或形成畸形，但可能会导致胎盘子宫壁交界区的出血，一般不会出现严重出血，但对有出血倾向的孕妇应当慎用。应用LMWH治疗和预防静脉血栓形成，甚至用于机械性心脏瓣膜时，均没有发生对母亲或胎儿产生不良后果的报道[8]。

6 临床应用中出现的主要不良反应

LMWH具有疗效明显，半衰期长，出血不良反应小等优点[9]。皮下注射生物利用度好，其抗凝效果可预测，常规应用一般无需实验室监测。治疗剂量下的不良反应报道最多的是外科切口出血[10]。皮肤黏膜瘀斑和注射部位皮下血肿[2]，偶见血小板减少，肝氨基转移酶升高及局部或全身过敏反应，超剂量长期使用或可诱发重要部位出血或器官出血。通常引起血小板减少症的风险约为0.2%，血小板低于20×109/L应视为禁忌。对肝肾功能的影响49例骨科患者术后有3例(6.1%)出现尿素氮，肌酐升高，未见明显肾功能损害[11]。对伴有肝肾功能损害的患者应注意调整剂量。引起骨质疏松的风险较低，可能与LMWH对骨细胞的亲和力较低有关，常规剂量下不会降低骨密度。

7 结语

LMWH为多种解聚分组法制成的短链肝素制剂，根据链末端结构和化合物结合盐类的不同，其作用机制、分子量、单位、剂量以及抗Xa和抗IIa因子的活性存在差异，不同的品种并不等效，同一病人同一疗程中不可使用两种不同的产品，在缺乏足够的循证医学证据的基础上，不建议与其他抗凝剂联合使用，以减少安全隐患。

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