小儿激素耐药型肾病综合征的发病机制及临床诊治研究进展

黄 琴，何庆南

(1.中南大学湘雅二医院，湖南 长沙 410000；2.长沙市第一医院)

激素耐药型肾病综合征(SRNS)是一种临床表现为低白蛋白血症、尿中含大量蛋白及高胆固醇血症的疾病。目前关于SRNS诊断标准、发病机制及临床诊断在国内外仍存在一定的争议，本研究将以综述的方式对目前SRNS临床研究进展作一概述，旨在为临床SRNS临床诊治提供新的指导思想。

1 SRNS临床发病机制

目前引起SRNS的临床因素较多，其发病机制复杂，近年越来越多的研究显示，SRNS发病是由多种单一因素共同作用引起的。

1.1 糖皮质激素受体(GR)与SRNS的关系 糖皮质激素可介导GR而发挥作用，因此GR数量一次或GR蛋白或基因结构发生变异可能与SRNS的发病具有密切关系。易玲等[1]研究发现，在特发性肾病综合征(INS)中GR水平阳性者其对糖皮质激素治疗较敏感，反之，其敏感性较低。GR包含两种亚型，分别为GRα与GRβ。余自华等[2]认为GRβ属于GC内源性效应因子。王亭等[3]研究认为，GRβ亢奋导致GRα与GRβ比例失衡与INS发病机制具有密切的关系。近年随着人们对SRNS研究的深入，GR基因NR3C1上GC耐药基因多态性与SRNS的关系引起人们的关注。Zalewski等[4]通过研究发现，SRNS患者中NR3C1基因多态性频率显著高于激素敏感型患者，另外，转录共激活的因子在机体耐药性中也起到非常重要的作用。

1.2 肾病理因素的改变与SRNS的关系 不同的病理因素对SRNS的影响存在较大的差异,临床上表现为耐药性的肾病患者中，微小病变型肾病(MCD)占5%～15%，膜增殖型肾小球肾炎(MPGN)占80%～100%，系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)占50%，纤维样肾小球肾炎占100%[5]。Sato等[6]对250例耐药性肾病综合征患儿临床资料进行回顾性分析，结果显示30.0%为FSGS、22.0%为MsPGN、10.4%为MCD、19.6%为IgA肾病，6.8%为MPGM,其他类型占0.4%。由此可见，SRNS患者临床病理类型以非微小病灶为特点，其中以FSGS、MsPGN较为常见。

1.3 单基因突变与SRNS的关系 近年国外相关研究指出[7]，SRNS患者体内某些致病基因如WT1、ACTN4、NPHS1、NPHS2及CD2AP等发生变异可诱发非先天性/非家族性散发性SRNS，其中以WT1及NPHS2相关报告较多。李少军等[8]在SRNS患者中发现存在NPHS2基因突变情况。Trebble等[9]152例散发性SRNS患儿进行研究发现有19%的患儿存在NPHS2突变。Attilio等[10]对172例散发性SRNS患儿进行检测发现有10.5%的患儿存在NPHS2基因突变。近年相关研究发现[11]，NPHS2基因突变主要以复合杂合子及复合存合子的方式发生基因突变。目前发现的基因突变主要为点突变，患儿基因片段中无存在重组或丢失的情况,WT1基因突变主要见于弥散心系膜硬化或FSGS疾病中。Dai等[12]对37例散发性SRNS患儿第8、9个外显子进行研究，结果发现单侧睾丸易位、尿道下裂及合并膈疝的1例患儿存在WT1基因突变。

1.4 免疫因素与SRNS的关系 近年国内外学者[13]已相继证实人类白细胞抗原(HLA)基因突变与SRNS的发生具有密切的关系，从而提示免疫遗传差异可能与肾病综合征耐药性有关。Mubarak等[14]发现，SRNS患者肾小管中Th2型细胞因子表达水平显著高于Th1型细胞因子，从而提示Th2与Th1相互作用及平衡可能与激素耐药性具有密切的关系。Bińczak等[15]发现SRNS患儿经激素治疗后白细胞表明TNFR1及TNFR2蛋白表达水平显著高于未应用激素治疗前。Aloni等[16]发现SRNS患儿经激素治疗后血清中TNF-β水平显著升高，而IL-13水平显著下降，从而提示肾病综合征激素耐药的发生与Th1及Th2免疫T细胞水平失衡有关。

1.5 脂肪代谢与SRNS的关系 Kamei等[17]通过敲除LDL调节蛋白ApoE基因发现大鼠对激素治疗的敏感性显著增强，而重新对大鼠植入ApoE基因后肾病综合征大鼠对激素的耐受性显著增强。Kim等[18]根据INS患儿对激素的敏感性情况将107例患儿分为敏感型INS及耐药型INS，结果发现耐药型INS患儿中E2等位基因频率显著高于敏感型INS，从而提示E2等位基因与激素耐药性具有密切的关系。

2 SRNS临床治疗研究进展

2.1 甲泼尼龙静脉冲击治疗 大剂量静脉滴注甲泼尼龙具有强效消炎及抑制免疫的功能，能在较短的时间内促进尿蛋白转阴。Fujinaga等[19]对48例SRNS患儿应用甲泼尼龙静脉治疗，剂量为15～30mg/kg，溶于10%葡萄糖液100～200ml中静脉滴注，3d为1疗程，病情严重者，可延长治疗疗程，一般连续应用3～5疗程，治疗结束后改为口服2mg/d泼尼松维持治疗，治疗结束后经检查有90%的SRNS患儿尿蛋白转阴。患儿不良反应表现为偶有恶心、呕吐、食欲不振、味觉改变，有1例患儿出现心律失常，患儿经对症治疗后症状相关症状均消失。

2.2 免疫抑制剂(ISA)治疗

2.2.1 环磷酰胺(CTX) 目前国外学者仍将CTX作为SRNS患儿治疗的一线药物。Nickavar等[20]对CTX治疗SRNS患儿的临床疗效进行Mate分析，收集过去近30年CTX治疗SRNS的临床效果的相关文献，其分析认为CTX治疗SRNS的临床效果优于泼尼松。CTX临床应用方法为：总应用剂量为500～750mg/m2,每天剂量为8～12mg/ m2，连续应用2d停药1d，持续用药2周，治疗期间额外补充液体20ml/kg。

2.2.2 环孢素A(CysA) CysA治疗CTX的临床疗效近年也受到人们的关注。Aizawa等[21]研究对45例SRNS患儿应用激素6周后，将发生耐药的患儿随机分为观察组及对照组，对照组仅给予支持性疗法，观察组每天给予5～6mg/kg CysA持续静脉治疗6个月，观察组患儿总缓解率为59%，对照组总缓解率为15%，但其具有较高的不良反应发生率，尤其是对肾脏毒副作用较高，患儿停药后容易复发，因此影响其临床应用。

2.2.3 酶酚酸酯(MMF) MMF在治疗SRNS中具有较好的临床应用前景，目前不少研究表明MMF具有较高的缓解率及较低的毒副反应率以及复发率。Ding等[22]研究指出，MMF治疗SRNS临床疗效优于GC或CysC，其患儿停药后复发率较低。Tory等[23]应用每天250～500mg/m2的MMF治疗经传统方案治疗无效的SRNS患者，疗程为6个月，结果显示患儿治疗后血脂水平及尿蛋白水平显著改善。MMF对肝肾无毒副作用，应用MMF能有效减轻免疫抑制剂对机体的毒副作用，并能有效提高患者有效性。此外，MMF不会引起机体出现血小板减少、白细胞减少或消化道症状等系统损伤性疾病。

2.2.4 咪唑立宾(MZR) 磷酸化MZR能有效抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶生成，从而阻断GMP生成，抑制T、B淋巴细胞增殖，因此对SRNS患儿应用3mg/kg MZR进行治疗能有效延长患儿缓解期，改善患儿临床症状。Trebble等[24]对12例SRNS患者应用MZR口服治疗，每次6mg/kg,2次/周，从而能有效降低尿蛋白及激素应用量，减少机体不良反应，并能维持尿蛋白在较低的水平，但其可增加患者高尿酸血症发生风险。

2.2.5 来氟米特(LEF) LEF可通过抑制二氢乳清酸脱氢酶活性从而能抑制嘧啶的合成及酪酸激酶活性，进而可阻断细胞信号传输，抑制B细胞增殖及NF-κB细胞活化，进而抑制抗体产生。LEF在肾脏疾病治疗中目前仍处于临床研究阶段。Santin等[25]认为对SRNS患者应用0.8～1.2mg/kg的LEF，持续应用3d是安全有效，随后可将LEF用量调整为2mg/d，疗程为36个月。目前LEF治疗不良反应主要为一过性转氨酶升高、皮疹及白细胞水平下降、胃肠道反应及可逆性脱发等。

2.3 ACE抑制剂 ACE抑制剂能有效降低血压及尿蛋白水平，对难以控制的尿蛋白具有一定的抑制作用，临床上对于SRNS患者，且血压水平控制在130/80mmHg以下者，可考虑应用ACE抑制剂延缓SRNS患者病情进展，临床上常用的ACE抑制剂包括2.5～5.0mg/d贝那普利、0.5～1.0mg/kg的卡托普利、0.2kg/d的依那普利。

2.4 他汀类降血脂药物 他汀类降类是临床用于将血脂类药物，近年相关研究指出[23]，他汀类降血脂药物具有改善细膜细胞增生、局部单核细胞浸润、增加肾小管与基质间质炎症反应及纤维化作用。同时他汀类药物还可降低血浆中脂蛋白水平，从而减少尿液中蛋白含量。

3 小 结

目前国内外对SRNS的临床作用机制主要包括糖皮质受体功能基因多态性、肾病理因素的改变、单基因突变、免疫因素、脂肪代谢、肾素-血管紧张素系统的的改变。其中以散发性SRNS患儿中存在NPHS2 基因突变在欧美国家占20% ～ 30%尤为引人注意，应引起国内研究者对此重视，对于有条件者在对SRNS进行治疗时可开展NPHS2突变筛查，以提高SRNS临床治疗效果。目前常用于治疗SRNS的药物包括甲泼尼龙、ISA、ACE抑制剂、他汀类降血脂药物。这些药物在治疗SRNS上各有利弊，临床可根据SRNS患者实际情况选取合适的治疗方案，以提高患者治疗效果。

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