评价改善子宫内膜容受性在体外受精胚胎移植术中作用的回顾性研究

巨 瑛 黄剑磊 刘 芳 黄琴莉 罗亚宁 王晓红 李 博

第四军医大学唐都医院妇产科生殖医学中心，陕西西安 710038

众所周知，胚胎的质量和子宫内膜容受性是妊娠成功的关键，所谓子宫内膜容受性是指在着床窗期，子宫内膜受激素、细胞因子及黏附分子等多种因素作用达到接受胚胎着床的一种状态。胚胎与子宫内膜的同步性是着床的必要条件，胚胎的植入在黄体期进行，母胚间的对话由此开始，此时母体内的性激素直接参与并且相互协调控制胚胎的着床。随着辅助生殖技术的不断发展，如何提高体外受精（IVF）妊娠成功率一直是各国学者追逐的目标，不合适的内膜容受性承担60%的胚胎种植失败的因素，现从子宫内膜厚度及黄体期支持方案与妊娠结局加以分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取第四军医大学唐都医院（以下简称“我院”）妇产科生殖医学中心2009 年1 月～2012 年5 月行IVF/胞浆内单精子注射-胚胎移植术 （ICSI-ET）共3525 个周期。患者年龄20～40 岁，子宫内膜厚度经阴道彩色超声测量。 本研究将黄体期单用黄体酮的周期内膜厚度≤0.8 cm 设为A 组，＞0.8 cm 设为B 组，将使用黄体酮+戊酸雌二醇的周期内膜厚度≤0.8 cm设为C 组，＞0.8 cm 设为D 组，比较各组妊娠率及流产率。 各组患者的性别、年龄、病情等资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 超排卵方案 按照我院生殖医学中心IVF/ICSI技术操作手册采用长方案进行配子处理、胚胎培养和胚胎移植。 控制性超排卵（COH）周期应用经阴道多普勒超声（ALOKA SSD-1400）监测卵泡大小、内膜厚度及形态等。 当2 个优势卵泡直径≥18 mm 或3 个≥17 mm 时，注射人绒毛膜促性腺激素（HCG），36 h 后经阴道B 超引导下采卵，2～3 d 后进行胚胎移植。

1.2.2 子宫内膜测量 经阴道B 超，于子宫纵切面内膜最厚部位测量其前后基底线之间的垂直距离。内膜超声类型按Bergh C 提出的分类法分为A、B、C 三种类型：A 型呈三线征；B 型内膜与周围等回声，中线回声可以看到但不强；C 型内膜与周围肌层相比为均匀的强回声。

1.3 统计学方法

所有数据均采用SPSS 10.0 统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验，计数资料采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫内膜厚度

3525 个周期移植日超声测量子宫内膜厚度统计结果显示： 子宫内膜厚度≤0.80 cm 的患者妊娠率均显著低于＞0.80 cm 者（均P ＜0.05），子宫内膜厚度≥1.40 cm 妊娠率（63.93%）与子宫内膜厚度＞0.80～＜1.40 cm（53.86%）比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 患者内膜厚度与妊娠的关系

2.2 黄体期补充雌激素

在3525 个周期中，黄体期加用雌激素组是根据移植后测得患者血清的雌激素，适当补充2～8 mg 戊酸雌二醇。 单用黄体酮组（A 组+B 组）总妊娠率为50.75%，黄体酮+戊酸雌二醇组（C 组+D 组）总妊娠率为54.90%，两组间差异无统计学意义（P ＞0.05）。 A 组与C 组，B 组与D 组间比较妊娠率差异无统计学意义（P ＞0.05）。 A 组、B 组分别与D 组流产率比较差异有高度统计学意义（P ＜0.01）。 见表2。

表2 四组妊娠率及流产率比较[n（%）]

3 讨论

3.1 子宫内膜厚度评价子宫内膜容受性

子宫内膜厚度被认为可以反映内膜的功能状态，预测子宫内膜容受性。子宫内膜过薄不利于胚胎着床和发育。应用阴式B 超测量子宫内膜厚度是目前广泛采用的评估子宫内膜的非侵入性方法[2]。 El-Toukhy等[3]的结果显示：子宫内膜厚度为9～14 mm 较7～8 mm者妊娠率显著增加。 Chen 等[4]报道当子宫内膜厚度在7 mm 以下时临床妊娠率也骤减，子宫内膜≤6 mm 的妊娠成功率仅为11%，而厚度为14～15 mm 的妊娠成功率为59.1%。Richter 等[5]报道，随着子宫内膜厚度的增加，妊娠成功率显著提高，并且与移植胚胎的数量及质量无关。Al-Ghamdi 等[6]在对2646 个周期的随机对照分析中也证实了这一结论。本研究通过对移植日子宫内膜厚度统计分析显示：子宫内膜厚度＞8 mm 的患者其妊娠成功率显著高于≤8 mm 的患者，并且随着子宫内膜厚度的增加，其妊娠成功率也显著提高。 子宫内膜形态不能预测妊娠结局。

以前有学者认为子宫内膜小于7 mm 则不能妊娠，然而其他的研究证实，子宫内膜小于6 mm 的也能着床甚至有报道4 mm 的子宫内膜仍能妊娠。 有学者曾将子宫内膜影响妊娠的最低内膜厚度定为5.3 mm，本研究认为8 mm 是一个理想界值。

3.2 黄体期补充雌激素改善子宫内膜容受性

Punyadeera 等[8]利用小鼠建立多种着床模型，发现雌激素是胚胎着床过程所必需的。 Gorkemli 等[9]将252 个IVF-ET 周期随机分为两组，一组黄体期仅补充黄体酮，另一组补充黄体酮和雌激素，两组比较发现补充黄体酮和雌激素组有较高妊娠率。

本研究发现，黄体期单用黄体酮组，与黄体酮+雌激素组比较总妊娠率无明显差别，这与一些学者的研究结论相同。 Fatemi 等[10]对201 例年龄小于39 岁的患者进行研究，随机分为两组，一组单用黄体酮，另一组用同等剂量黄体酮，加用雌激素4 mg/d，且两组启动日和HCG 日激素水平、HCG 日成熟卵个数、内膜厚度、助孕方式、ET 数等均无统计学差异，结果显示：补充雌激素不能提高妊娠率。小剂量雌激素能使子宫内膜接受胚胎的信息传递，且能控制种植窗期的长短[11]。研究认为子宫内膜过薄可能有两种发病机制。一种是激素应答型：如低雌激素态；另一种是激素无应答型：如子宫内膜损伤[8]。 受雌激素的影响，子宫内膜上皮、腺体、间质和血管的增生，可使内膜厚度增加。 对于较薄的子宫内膜移植后黄体期补充雌激素，可使子宫内膜增厚的同时提高子宫内膜容受性，本研究数据显示各组间差异均无统计学意义，但是在黄体期对于薄型子宫内膜（≤8 mm）者，补充雌激素组妊娠率（47.62%）与仅用黄体酮组妊娠率（37.44%）相比有较大的提高。

少数学者认为，在黄体期补充雌激素，会抑制内源性孕酮的分泌，有溶黄体的作用，对IVF-ET 的结局有不良影响[12]。 但本研究结果显示：补充雌激素组流产率相比仅用黄体酮组显著降低，其中A 组、B 组与D 组比较差异均有高度统计学意义（P ＜0.01），所以，补充雌激素并不增加IVF-ET 流产率[13]。

总之，评价和改善子宫内膜容受性的方法很多，各学者研究结论也存在较大的争议。笔者通过研究发现，＞8 mm 的子宫内膜，其子宫内膜容受性较好，妊娠率显著高于≤8 mm 者，对于内膜厚度≤8 mm 者适当地在黄体期补充雌激素，可以改善子宫内膜容受性，提高妊娠成功率，降低流产率。 对于改善子宫内膜容受性，下一步可以通过对子宫内膜各种激素受体、细胞因子等方面的检测分析做进一步研究。

[1] Hanna A，Ariel R.Endometrial receptivity markers，the journey to successful embryo implantation [J]. Human Reproduction Update，2006，12（6）：731-746.

[2] 金丹，朱亮.薄型子宫内膜的评价与改善措施[J].生殖与避孕，2012，32（1）：49-53.

[3] El-Toukhy T，Coomarasamy A，Khairy M，et al. The relationship between endometrial thickness and outcome of medicated frozen embryo replacement cycles[J].Fertil Steril，2008，89（4）：832-839.

[4] Chen SL，Wu FR，Chen L. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of invitro fertilization and embryo transfer：a retrospective cohort study [J]. Reproductive Biology and Endocrinology，2010，8：30.

[5] Richter KS，Bugge KR，Bromer JG，et al. Relationship between endometrial thickness and embryo implantation，based on 1，294 cycles of invitro fertilization with transfer of two blastocyst-stage embryos [J]. Fertil Steril，2007，87：53-59.

[6] Al-Ghamdi A，Coskun S，Al-Hassan S，et al. The correlation between endometrial thickness and outcome of invitrofertilization and embryotransfer （IVF-ET）outcome [J].Reprod Biol Endocrinol，2008，6：37.

[7] 刘晓艳，陈士岭.IVF 周期中HCG 日子宫内膜与临床结局的关系[J].中国医药科学，2011，1（9）：32-34.

[8] Punyadeera C，Dassen H，Klomp J.Oestrogen modulated gene expression in the human endometrium [J]. Cell Mol Life Sci，2005，62（2）：239-250 .

[9] Gorkemli H，Ak D，Akyurek C，et al. Comparison of pregnancy out-comes of progesterone or progesterone+stradiol for luteal phasesupport in ICSI-ET cycles [J]. Gynecol Obstet Investig，2004，58（3）：140-144.

[10] Fatemi HM，Kolibianakis EM，Camus M，et al. Addition of estradiolto progesterone for luteal supplementation in patients stimulated with GnRH antagonist / rFSH for IVF：a randomized controlledtrial [J]. Hum Reprod，2006，21（10）：2628-2632.

[11] 韩文勇，吴琼，郭向阳.东莨菪碱与盐酸戊乙奎醚对老年患者心率变异性及循环的影响[J].中国临床药理学杂志，2013，29（2）：100-103.

[12] 戴晋，张斌.不同剂量盐酸戊乙奎醚对体外循环冠脉搭桥手术患者心肌保护作用[J].中国心血管病研究，2014，12（1）：90-92.

[13] 上官明化.盐酸戊乙奎醚对中国人群术后认知功能影响的荟萃分析[J].中国医师杂志，2014，23（6）：827-829.

[14] Sun YJ，Song DD，Diao YG，et al.Penehyclidine hydrochloride preserves the intestinal barrier function in patients undergoing cardiopulmonary bypass[J].The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，2013，146（1）：179-185.