喹诺酮类药物的研究进展

田 秋 月

（铜仁职业技术学院， 贵州 铜仁 554300 ）

喹诺酮类药物的研究进展

田 秋 月

（铜仁职业技术学院， 贵州 铜仁 554300 ）

喹诺酮类药物是一类人工合成的抗菌药物，目前广泛应用于临床抗感染治疗中，具有较强的抗菌活性。本文主要从喹诺酮类药物的作用机制、临床应用、不良反应及耐药机制等方面进行分析和整理，综述其研究进展并对其未来的研究方向提出了建议，希望为今后喹诺酮药物的研究提供一定的参考依据。

喹诺酮；作用机制；耐药机制；研究进展

喹诺酮类抗生素（Quinolones）是近年来发展很快的一类化学合成类抗菌药物，由于其抗菌的高效性、广谱性和组织、细胞的强力穿透性，目前广泛用于由革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、支原体等引起的各类感染性疾病的治疗中[1]。

1 喹诺酮类药物的发展

1.1 第一代喹诺酮类药物

自 1962 年偶然从抗疟疾药—氯喹中分离出具有抗菌活性的化合物并对其进行修饰之后，得到了第一个喹诺酮类药物——萘啶酸(nalidixan)，从此诞生了第一代喹诺酮类药物。但由于它的抗菌谱窄而且药效较弱，仅对大肠杆菌、痢疾杆菌等部分肠杆科菌株具有抗菌作用，现在已基本被淘汰[2]。此后，国内外不断对喹诺酮结构进行修饰和改造，药物合成发展的十分迅速，新的品种相继开发面市[3]。

1.2 第二代喹诺酮类药物

第二代喹诺酮类药物以吡哌酸为代表，它的抗菌谱有所增加，但对革兰氏阳性菌的效果不佳，安全性也不理想。

1.3 第三代喹诺酮类药物

第三代药物因结构中含有氟原子，被称为氟喹诺酮类药物(Fluoroquinolones)。由于其药效和药性的不断改良，它的抗菌谱进一步扩大，作用更强，增加了抗细胞内繁殖的病原体（衣原体、支原体、结核分枝杆菌等）的抗菌效果，并增强了对革兰氏阳性菌的抗菌作用。其中一些品种目前在临床中的应用非常广泛，如氧氟沙星、环丙沙星、氟哌酸、诺氟沙星等。

1.4 第四代喹诺酮类药物

克林沙星、莫昔沙星、曲伐沙星等是近年研发出的具有“超广谱”抗菌活性的第四代喹诺酮类抗生素，与第三代喹诺酮类药物相比，具有更为广泛的抗菌谱和更好的抗菌效果。在保持原有的抗革兰氏阴性菌活性的基础上，引入 8-甲氧基结构增加了抗厌氧菌活性，并增加了对光的耐受性，使光敏反应降低。C-7 位上的氮双氧环结构使得抗革兰阳性菌活性也得到了加强，并扩宽了包括假单胞属在内的抗菌谱[4-8]。

2 喹诺酮药物的作用机制[9-11]

喹诺酮类药物的抑菌机制主要是通过作用于细菌的促旋酶(gyrase)和拓扑异构酶Ⅳ(topoisomeraseⅣ)，阻断 DNA 的复制而产生抑菌作用。DNA 分子比较大，在合成过程中，必须形成负螺旋结构才能进入到较小的细菌细胞中去，而 DNA 促旋酶的作用在于使正超螺旋结构的 DNA 重新形成负超螺旋结构。DNA促旋酶由A、B两个亚单位组成，在合成过程中，A 亚基先切断 DNA 一条后链形成缺口，然后B亚基催化ATP水解产生能量使DNA前链后移，此时 A亚基再将缺口封闭从而形成负超螺旋结构。而喹诺酮类药物通过非碱基配对方式与 A亚基结合，使其不能封口。DNA 不能形成正常负超螺旋结构，DNA 单链暴露，阻断 DNA 复制，引起 DNA 断裂，染色体发生不可逆损害导致细菌死亡。DNA 促旋酶是革兰氏阴性菌的主要作用靶点，而拓朴异构酶Ⅳ则主要是革兰氏阳性菌的作用靶点。拓朴异构酶Ⅳ也含有C、E两个亚基，其功能及与药物之间的相互作用与DNA促旋酶相似。DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长所必须的酶，在细菌 DNA 的复制、转录和翻译中起着重要的作用，而喹诺酮类药物通过作用于这两个酶，与之形成喹诺酮药物-拓扑异构酶-DNA复合体，抑制DNA的复制从而达到杀菌作用。

3 喹诺酮类药物的临床应用

喹诺酮药物经过不断地更新换代发展至今，已凭借其高效性和广谱性，逐渐成为抗感染治疗的一线药物之一。特别是第三、四代喹诺酮类药物，它们改变了前几代产品对革兰氏阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体活性低的特点，目前在临床上的使用最为广泛[12-14]。

3.1 泌尿生殖道感染

由于药物在体内代谢后大部分经泌尿道排除，尿液中浓度较高，还可渗入前列腺或腹腔，故临床治疗效果甚佳，目前主要用于治疗由各种细菌引起的尿路感染、膀胱炎、前列腺炎、宫颈炎等泌尿生殖系统疾病。

3.2 胃肠道感染

喹诺酮类药物对螺旋杆菌、大肠杆菌、弯曲杆菌、沙门氏菌等有很强的抗菌活性，在治疗消化道溃疡、菌痢、伤寒、细菌性肠炎等疾病时取得很好的疗效，被作为首选药物。还能与其他药物联用治疗发热性中性白细胞减少症和腹腔炎症

3.3 呼吸道感染

喹诺酮类药物在肺支气管中有较高浓度，左氧氟沙星、洛美沙星、曲伐沙星等是治疗呼吸道感染疾病的安全而有效的药物。对引发急慢性肺炎、支气管炎等感染的大部分病原菌都有较好的抗菌活性。

另外喹诺酮类药物中部分抗菌药具有抗结核分支杆菌的作用，如氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星等药物。这些药物与其他治疗结核的药物联用时可治疗具有耐药性的结核疾病。

3.4 皮肤与软组织感染

在皮肤与软组织感染中，某些氟喹诺酮类药物对治疗组织蜂窝炎与坏死的效果甚至可与β-内酰胺类抗生素媲美。对由各种细菌引起的五官科感染和各类伤口感染，如糖尿病患者的皮肤溃疡创伤感染也具有良好的效果。

3.5 其他感染

骨骼系统感染、中枢神经系统感染等。

4 喹诺酮类药物的不良反应[15-19]

随着喹诺酮类药物在临床上应用的越来越广泛，其使用后出现的相关不良反应也受到人们的广泛关注。目前临床上所报导的不良反应大致包括以下几个方面：（1）胃肠道反应。主要表现为恶心、呕吐、腹泻、消化不良等。其产生的原因可能与化学刺激和胃肠道微生态平衡被打破有关，其不良反应发生率可因剂量增大而增加。（2）中枢神经系统反应。表现为头痛、头晕、失眠等症状，严重者可导致抽搐、幻听、精神失常等，具有精神系统疾病的患者使用时应注意。（3）过敏反应。主要表现为皮肤过敏或光毒性反应，与暴露于紫外线下有关。患者日光照射部位皮肤出现红斑、丘疹、光感性皮炎，严重者可导致皮肤糜烂、疱疹等症状。据研究发现，几乎所有的氟喹诺酮类药物都具有光毒性。因此，使用氟喹诺酮类药物治疗时，应尽量避免直接或间接暴晒在阳光或人工紫外线光源下。（4）心脏毒性。表现为心律失常、QT期间延长、胸闷、心悸等，其发生的频率与药物品种的不同而呈现一定差异。该不良反应的产生可能与药物阻断心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流，使心肌复极时间延长有关。（5）肝肾毒性。表现为肝肾功能异常，血清转氨酶升高、血尿、肾功能不全等。（6）其他不良反应：肌腱损伤、关节炎症、血糖代谢紊乱等。

研究表明，喹诺酮类药物的某些不良反应可能与其化学结构有关。母环1位控制药物与茶碱的相互作用和遗传毒性；3位的羧基和 4位的氧离子可能与金属螯合作用有关；5位与光毒性和遗传毒性有关，若该位为甲基则发生不良反应的几率增大；7位的哌嗪基或吡咯烷基可增强药物对革兰氏阳性菌的作用，还可能与中枢神经系统不良反应有关；8位取代基与药物的光毒性直接相关，其光毒性的强弱次序为 F＞Cl＞N＞H＞OMe，而克林沙星由于光毒性最强已停止开发。

5 喹诺酮类药物的耐药机制

近年来，随着喹诺酮类药物在临床上的频繁使用，喹诺酮抗性菌株在很多菌种中相继发现，呈全球蔓延趋势。目前认为喹诺酮类药物的耐药机制主要有：拓扑异构酶突变、细菌细胞膜通透性降低及药物主动外排和质粒介导的喹诺酮抗性。

5.1 拓扑异构酶突变[20]

大多数革兰氏阴性菌耐药性的产生与此相关，一般被认为是引起喹诺酮耐药性的主要原因。喹诺酮类药物的作用靶点主要是拓扑异构酶（DNA 促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ），通过与之结合抑制 DNA 的复制而产生抑菌效果。DNA 促旋酶的 A、B 亚基分别是由 gyrA 和 gyrB 编码，拓扑异构酶Ⅳ的 C、E 亚基分别由 parC 和 parE 编码。如果编码这两种酶的任何一个或多个基因发生突变，会导致喹诺酮类药物与靶点酶的亲和力降低，从而产生耐药性。这些含有突变位点的序列被称为喹诺酮抗性决定区（quinolone resistance-determining regions, QRDRs）。

5.2 细菌细胞膜通透性降低和主动外排[21,22]

许多研究表示，喹诺酮类药物耐药性的产生除了与 QRDRs 发生的突变有关之外，还与细菌细胞膜通透性降低和细胞的主动外排机制有关。细菌细胞膜的通透性降低则药物进入细胞受阻，胞内药量减少甚至药物无法进入，无法正常发挥药效而导致耐药性的产生。而细菌内源性的主动外排机制是导致喹诺酮类耐药的另一条途径。大部分细菌如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等胞内都含有能量依赖的多药外排泵，能将进入胞内的药物选择或非选择性地排出细胞外。如果相关蛋白在细菌胞内高水平表达，则会导致胞内药物浓度降低，成为细菌耐药的原因之一。

近年来报道了一些与喹诺酮类耐药相关的外排蛋白，如铜绿假单胞菌中表达的MexAB-OprM蛋白、大肠杆菌中表达的 AcrAB-TolC 蛋白、肺炎链球菌中表达的 PmrA 蛋白和金黄色葡萄球菌中表达 NorA蛋白等。

5.3 质粒介导的耐药性

1987 年在使用萘啶酸临床治疗痢疾志贺菌Shigella dysenteriae 时，首次提出喹诺酮耐药性是由抗性质粒介导的，但紧接着就受到了反驳[22]。然而1998 年 Martinez-Martinez等不经意间发现了与多重耐药相关（包括喹诺酮类耐药）的质粒 pMG252，并把编码喹诺酮耐药性基因命名为 qnr。之后发现的新变体也以 qnr作为命名基础，如 qnrA、qnrB、qnrS。该质粒宿主广泛，并能在不同宿主之间进行转移、结合，并把其携带的喹诺酮抗性在不同宿主之间进行传播。虽然 qnr基因所导致的喹诺酮药物抗性水平不高，但它的存在却可能产生逐步高水平耐 药[23]。原 先不耐 药的 细菌 在结 合了 qnr 质 粒之后就可能具备了抗性，所以有可能造成喹诺酮类药物耐药性在不同地点、不同菌种之间的迅速蔓延和扩散。

6 结 语

喹诺酮类药物近年来发展十分快速，队伍不断壮大，在临床上的应用也越来越广泛。但其耐药性问题及存在的不良反应还有待进一步研究、解决。喹诺酮类药物作为一类合成抗菌药物，可通过研究其作用机制、进行结构修饰等方式筛选出更为安全有效的药物。随着不断改良和发展，喹诺酮类药物必能凭借其优势，保持其持续的增长趋势，成为治疗临床上各种感染疾病的首选药物之一。

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Research Progress of Quinolones

TIAN Qiu-yue
（Tongren Polytechnic College, Guizhou Tongren 554300，China)

Quinolones are a group of synthetic antibacteril drugs with strong antibacterial activity which have a broad range of clinic applications in recent years. In this article, research progress of quinolones was analyzed and summarized from the aspects of action mechanism, clinical application, adverse reactions and drug resistance mechanism, and the future research direction of quinolones was proposed.

Quinolone; Action mechanism; Drug resistance mechanism; Research progress

TQ 460

： A文献标识码： 1671-0460（2014）07-1283-03

2014-04-29

田秋月（1986-），女，湖南吉首人，硕士学位，2012 年毕业于西南大学微生物与生化药学专业，现从事药学相关教学工作。E-mail：tqy172@163.com。