中药对胚胎发育影响的研究进展

闫丽伟，佟继铭，张树峰，孙逸雨，宋素英△

(1.河北联合大学中医学院，河北唐山 063000;2.河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所)

中药对胚胎发育影响的研究进展

闫丽伟1，佟继铭2，张树峰2，孙逸雨1，宋素英1△

(1.河北联合大学中医学院，河北唐山 063000;2.河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所)

中药;胚胎发育;毒性

中药种类众多，已有数千年的临床应用历史，其疗效得到了医学界的认可，近年来，已成为世界关注的热点。但人们对中药的危害性认识尚不足，认为中药源自天然，药性相对比较温和，以复方为主的治疗方法毒副作用也相对较小，较西药安全性高。准孕妇和孕妇这类特殊人群有胎动不安、恶心、呕吐等一系列妊娠反应或患上某种疾病时，常会选择中成药或中药汤剂。调查显示，我国孕妇用药率高达85%左右[1]，其中有9.1%的孕妇用中药调养身体[2]。近年来孕妇滥用、错用中药导致胚胎发育异常事件有增多的趋势，这使得人们开始怀疑中药的安全性。研究中药对胚胎发育的影响，不仅仅是为了正确认识中药的毒副作用，还涉及到优生优育的问题，是关系到国家和民族未来的重要课题。只要有可能对胎儿造成不利影响的中药都应该引起高度重视，以确保准孕妇和孕妇的用药安全，尽量减少或消除中药致胚胎毒性事件的发生。

1 胚胎毒性

胚胎对环境中有害因素反应敏感，即胚胎是对有毒物质较为敏感的生物标志，且有毒物质引起的胚胎损害往往是不可逆的，伴随机体终生，并影响到机体以后各个生命阶段的生长发育。胚胎毒性指化学物质或药物对胚胎的毒害作用，导致胚胎的正常发育受阻而被迫中断，或系统及器官发生解剖学缺陷，或生理功能发育不全。有胚胎毒性的中药在古代医籍中主要指“妊娠禁忌药”，即具有损害胎元，导致胎动不安、滑胎、堕胎等毒副作用的中药。妊娠禁忌药一般分为孕妇慎用药和孕妇禁用药两大类。

2 中药对胚胎发育的影响

2.1 某些补益药 有的中药为补益药，甚至为安胎药，但有研究发现这些中药有遗传毒性、胚胎毒性，或含有导致此毒性的成分，达到一定剂量会有阳性表现。

(1)桑寄生有安胎的功效，但随着剂量的增大其遗传毒性、胚胎毒性也逐渐增大。40g/kg时对成年小鼠和胎鼠均有潜在的遗传毒性;对大鼠有胚胎毒性作用，可增加胎鼠脑组织内的凋亡细胞数，这可能是导致胎鼠发育迟滞原因[3]。

(2)人参为补气药的代表药，但人参皂苷Rg1对于器官形成期的大小鼠胚胎均具有胚胎毒性，且大鼠胚胎对Rg1更敏感[4]。人参皂甙Rb1和Rg1对体外培养的大鼠胚胎生长发育和器官形态分化均有负面影响，且有明显剂量-反应关系[5]。与人参皂苷Rb1分离后的人参皂苷R依然具有胚胎毒性，而人参皂苷Rc无明显毒性[6]。

(3)黄芪也是补气药的代表药，1.0mg/kg/d尾静脉注射黄芪甲苷，对大鼠有一定的母体毒性及胚胎毒性，可导致孕鼠体重增长缓慢、活胎率降低、死胎率升高，但对胎鼠各指标无明显影响[7]。④益母草为妇产科要药，但有研究发现益母草水煎剂有抗着床、抗早孕的作用，甚至可能对怀孕中期和晚期的小鼠有止孕作用[8]。

2.2 某些非妊娠禁忌药 有的中药虽未明确为妊娠禁忌药，但有研究发现其仍会影响胚胎发育。

(1)高浓度(8-10mg/L)桔梗总苷可导致斑马鱼胚胎死亡和畸形比例显著增加，畸形主要表现为头和眼球变小的头面部畸形;体长变短、尾部上翘的躯干部畸形[9、10]。

(2)九节菖蒲有胚胎毒性和致畸趋向，可增加胚胎吸收率、胎鼠畸形率，600mg/kg、1200mg/kg剂量组胎鼠可见胸骨缺失及颅内出血，1200mg/kg剂量组染色体畸变率升高[11]。

(3)马鞭草有一定的抗早孕作用，马鞭草氯仿、石油醚、乙酸乙酯三种提取液均能抑制蜕膜细胞生长和增殖，能加快蜕膜细胞凋亡[12]。④紫草能使体内卵泡刺激素和黄体生成素水平降低，抑制排卵，导致不孕;可使血清人绒毛膜促性腺激素含量降低，抑制胚胎绒毛生长，阻碍妊娠黄体发育，导致妊娠终止[13]。

2.3 妊娠禁忌药 为明确其对胚胎发育的影响具体表现在哪些方面，其研究进展如下:

(1)盐附子、生川乌、生草乌均可导致轻微母体毒性，使孕鼠摄食量减少、体重增长缓慢;生草乌有一定的胚胎毒性，可使胚胎生长发育迟缓，出现胎鼠身长减小、胸骨骨化数减少等现象[14]。乌头碱和生草乌均能对大鼠胚胎体外器官形成期的生长发育及形态分化造成影响，且有明显的剂量-反应关系;乌头碱>2.5 μg/ml、生草乌生药>1.25mg/ml对大鼠胚胎有明显胚胎毒性及致畸性，能诱发神经系统和心脏等器官的畸形;乌头碱>20μg/ml、生草乌生药达5mg/ml时，能明显抑制脏层卵黄囊生长发育和血管分化[15]。

(2)水蛭煎剂可使胎鼠体重下降，吸收胎、死胎比例升高，有明显的堕胎和致畸作用。可使胎鼠出现舌、腭、前后肢、尾等外部畸形，胸骨节缺失、囱门较大等骨骼畸形及心、肾、脑等内脏畸形，其中以胎鼠骨化迟缓、枕骨骨化不全等骨骼畸形最为显著[16]。

(3)蜈蚣煎剂可使孕鼠和胎鼠的体重均下降，且堕胎作用、致畸作用明显，会造成胎鼠肢体扭曲、唇裂、腭裂、短尾、卷尾、短肢、并趾等外观畸形;心房扩大、单侧或双侧肾缺失，短输尿管等内脏畸形;囟门较大、胸骨节较小或缺失等骨骼畸形，其中以枕骨骨化迟缓、多处骨化不全最为显著[17]。

(4)朱砂有一定的胚胎毒性，可使平均活胎数下降，着床前胚胎流失率升高[18]。妊娠前和妊娠全期(交配前14天至妊娠后第19天)灌胃朱砂，可造成胎鼠一定程度的骨骼畸形，300、1000mg/kg剂量组骨骼畸形率较高，流产率和吸收胎率与对照组比较也稍高[19]。

(5)蝉蜕煎液可使小鼠怀孕率显著降低，畸胎率升高，且低剂量组毒性作用尤为显著[20]。

(6)商陆具有抗生育作用和遗传毒性，生药商陆剂量达10g/kg、醋制商陆达50g/kg时可使骨髓嗜多染红细胞微核率明显增高[21]。

(7)甘遂注射液，可使妊娠12周至39周的孕妇流产，流产率高达100%，产下胎儿均为死胎，胎儿重要脏器有死后自溶改变，胎盘绒毛有水肿、充血、出血，蜕膜有明显的退变，蜕膜间有血管扩张、水肿、充血、粘液性及白血球浸润等改变[22]。

(8)红花有妊娠毒性，但在机体处于不同机能状态下具有选择性。正常妊娠大鼠以含生药2g/kg的红花煎剂灌胃，孕鼠体重增长缓慢，妊娠时间延长，着床数量明显减少，胚胎未成形率和流产率均升高，胎鼠均宫内生长迟缓;而有外伤血瘀的妊娠大鼠以同剂量灌胃，孕鼠妊娠期间各项指标及胎鼠的各项指标均接近于正常对照组[23]。

2.4 无胎毒中药 在研究中药对胚胎发育的影响中发现，一些中药并无胚胎发育毒性，甚至有的还能增强孕鼠的生殖能力。

(1)罗汉果水煎液在30g/kg时对大鼠胚胎无致畸作用及发育毒性，对小鼠及胚胎无遗传毒性[24]。

(2)雄黄对大鼠的生育能力及早期胚胎发育没有发现明显毒性作用[25]。

(3)在大鼠的致畸敏感期分别以15、30、60mg/kg的虎杖苷静脉注射，未见母体毒性，也未见胎鼠畸形[26]。

(4)石菖蒲不但对小鼠无致畸作用，还可能增强孕鼠的生殖能力，300mg/kg、600mg/kg、1200mg/kg三个剂量组吸收胎率均明显低于正常对照组，且不能诱发嗜多染红细胞微核率的显著上升[11]。

3 结语

还有很多中药尚未做对胚胎发育影响方面的实验研究，还需要长期的实验证实。笔者将中药对胚胎发育影响的研究进展进行总结和归纳，旨在提醒广大医务人员在为准孕妇和孕妇用药时注意以上中药可能存在的用药风险，增强用药安全意识，合理用药，尽量避免准孕妇及孕妇在使用中成药或中药方剂时出现副反应，从而对孕妇或胎儿造成损害。

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(综述讲座栏目编辑:张玉亭)

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