肝硬化后脾功能亢进消融治疗的研究进展*

陈 晶 综述，陈锦云 审校

(重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建超声医学工程国家重点实验室/超声医学工程重庆市重点实验室，重庆 400016)

脾功能亢进(简称脾亢)指各种原因造成的伴随脾脏肿大及血细胞过度消耗的临床综合征。肝硬化门静脉高压症导致的淤血性脾肿大，是目前临床最多见的脾亢类型[1-2]，肝硬化后脾亢的发病率约为30%。由于脾脏体积增大、血细胞毁损功能增强导致红细胞、白细胞及血小板减少并引发相应临床症状。目前针对脾肿大的减容治疗主要是外科脾切除术和脾动脉栓塞术等。但脾切除术易并发感染和出血，脾动脉栓塞术虽具有微创、保留脾脏功能的优点，但也存在栓塞面积过小难以达到改善外周血象的理想疗效或中远期复发脾亢的风险增高[3]，而栓塞面积过大易出现栓塞后综合征，例如脾脓肿、败血症、肝衰竭等并发症[4-5]。近年来，通过微创的局部消融法治疗脾亢，为降低脾脏功能，缓解其不利影响提供了新的选择，包括射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(quantitative microwave ablation，MWA)、高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)消融术。本文就局部物理消融治疗在肝硬化后脾亢的临床研究进展综述如下。

1 消融定义及分类

1975 年,国际高温肿瘤学大会在华盛顿召开。自此,消融在全世界范围内被成功应用于肝癌、肺癌、肾癌和骨癌等肿瘤的治疗。随后介入放射学会(society of interventional radiology，SIR)根据消融技术的逐步发展，将消融定义为直接采用化学或热治疗的手段直达靶组织，使其得到根除或破坏，并分为化学消融和热消融两大类。化学消融主要指乙醇消融；热消融是指采用热源或冷源产生的热能破坏肿瘤，主要包括RFA、超声消融、MWA、激光消融、冷冻消融[6]。随着消融技术以及影像监控设备的发展，该技术也逐渐运用于良性疾病，比如：子宫肌瘤、子宫内膜移位症、脾亢等。

1.1 RFA治疗 RFA治疗是利用射频电流(450～500 KHz)使电极周围离子振荡、摩擦产热(>50～110 ℃)造成局部组织凝固性坏死，达到损毁病灶的目的。射频消融对富血管脾脏作用范围包括3个逐级放大的区域[7-8]：首先是即刻形成的中央扇形不规则的凝固性坏死；其次出现凝固性坏死周围血栓性低密度梗死区；最后由于热能量沉积造成的更为广泛的皮窦热损失和弥漫性微血栓。Wood等[9]报道超声引导下RFA治疗脾脏肿瘤，无出血等并发症，术后即刻增强MRI显示病灶中央凝固性坏死，病灶边缘可见少许不规则强化影，术后增强CT随访6个月可见坏死区域逐渐吸收缩小，且未出现局部病灶复发和转移。刘全达等[7]在国内首先进行了RFA治疗脾亢的临床研究，对初期28例肝硬化、门脉高压性脾亢患者行开腹RFA治疗，平均损毁30.7%(20%～43%)，术后血小板计数逐渐升高，术后14 d达到峰值(158±115)×109/L，经过1年的随访，外周血细胞减少显著改善，虽术后外周血细胞2个月开始出现缓慢下降，但仍显著高于术前水平。李晓勇等[10]对14例脾亢患者行RFA治疗,其中B超引导下经皮脾穿刺RFA 2例、经腹腔镜脾脏RFA 4例、开腹术中脾脏RFA 8例，RFA损毁范围占总体积的28%～80%，穿刺脾脏3个部位以上，损毁体积达50%以上，术后2周随访血小板及血细胞较术前显著升高，接近正常值，经过6个月的随访，术后白细胞及血小板3～6个月开始逐渐缓慢下降，但仍显著高于术前水平，术后死亡1例，皮肤烧伤2例，血尿4例，淤血1例，高热、左肩背疼痛4例。有学者对RFA与手术切除治疗脾亢进行5年随访报道，结果显示，RFA术后脾亢症状均得到较好的缓解，但是消融率小于50%的患者术后6个月复发率高，而消融率大于70%的患者与脾切除组无明显差异，且随着消融体积的增大并发症也随着增多，得出理想的损毁体积为50%～70%。RFA治疗脾肿大除了相应手术入路本身的并发症外，主要是术后凝固性坏死吸收出现的低热、热传导引起的穿刺处皮肤损伤、脾区疼痛、胸腔积液等。总的来说，RFA可以通过减少脾脏功能体积，达到治疗脾亢的目的，其适用范围、最佳消融体积尚需更多的循证医学证据。

1.2 MWA治疗 MWA治疗将微波电极插入病灶内，由微波诱导超高速(2 450 MHz)的交变电场，引起水分子的旋转，产生高温致组织凝固性坏死。高飞等[11]利用MWA损毁活体猪脾的实验研究中得出：MWA术后即刻与1周的病理均可见大片凝固性坏死区域，其范围与消融时间、功率、部位相关，并与消融时间、功率成正比，在相同时间、功率情况下，远离脾门区比靠近脾门区消融范围大。蒋贻洲等[12]分析肝硬化合并脾亢开腹行微波脾脏消融的5例患者，损毁体积为7.04%～28.60%，术后血小板、白细胞均较术前有所升高，随访6个月后稍下降但仍较术前高，脾亢症状消失。段雅琦等[13]研究显示，微波部分热凝固固化脾脏治疗后，患者的总T细胞CD3+，辅助性T细胞CD4+与治疗前相比均明显升高；B淋巴细胞水平与治疗前相比也明显升高，脾脏局部热凝固治疗可以提高患者的免疫水平，同时从患者耐受性、安全性等方面考虑得出一次凝固范围最大达到40%时对外周淋巴细胞的提升及维持效果最好，同时并发症发生的概率最低。Duan等[14]研究也表明，脾亢行MWA后外周淋巴细胞(CD3+、CD4+、NK、CD4+/CD8+)较术前明显升高，同时指出消融体积为20%～40%的患者外周淋巴细胞升高较消融体积为20%的患者明显，且术后3个月复查前者也明显高于后者。研究证实：MWA治疗脾亢在保留脾脏组织的同时，还能维持甚至提升免疫功能，达到抗肿瘤的目的。它与RFA的原理及操作类似，但与RFA相比，微波有效产热区域范围大，在体内的传输不受到体内的组织电阻率和炭化的影响[15]。因此，微波能够达到更高的瘤内温度，能够在短时间内产生较大的消融区域，且受组织的灌注影响小，消融的形态更加规则。

1.3 HIFU消融 HIFU通过一定的聚焦方式，将超声功率源发出的超声能量聚焦于人体组织,使焦点处产生的瞬态高温能在大约1 s内将靶区组织温度骤升至60 ℃以上，从而使靶组织迅速出现凝固性坏死，失去增殖、浸润和转移的能力，而坏死的病灶最终被机体溶解吸收[16]。HIFU消融治疗已广泛用于肝癌、子宫肌瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤等实体肿瘤的治疗。贾林等[17]在HIFU及其非癌适应证拓展中大胆提出设想：HIFU为无创治疗，可选择性固化脾脏的任何部分(主要为红髓部分)和固化面积，且不受患者自身情况的限制，并建议试行“HIFU无创脾脏减容法”。国内有研究建立脾亢动物模型，并行开腹HIFU脾脏消融治疗，结果显示HIFU消融区域可见凝固性坏死，血管闭塞，血栓形成，坏死能逐渐吸收、纤维化或包裹机化，无脾脓肿、脾破裂等并发症出现，消融后脾脏体积明显缩小，外周血红细胞、血小板逐渐恢复正常[18-19]。动物实验表明，HIFU消融脾脏治疗实验性脾肿大和脾亢是可行和有效的。

焦玉冰等[20]针对18例门脉高压性脾亢进行了HIFU治疗，治疗中B超显示脾脏治疗区域回声增强，血流提示明显下降或消失，治疗体积约为20%～30%；随访术后2周及1个月血象提示，与治疗前相比血小板、白细胞显著升高，红细胞变化不明显，随访3个月，门静脉及脾静脉内径无明显变化，术中出现1例发热，体温37.8 ℃。刘妮娜等[21]回顾性分析2003～2007年HIFU治疗30例脾亢患者，其中29例患者脾脏体积显著缩小，外周血象恢复，症状缓解。1例脾亢患者因不能耐受治疗剂量，较治疗前无改变，30例患者中仅1例出现治疗区皮肤发红，予以冷敷后好转。叶欣等[22]对3例脾亢患者行HIFU治疗，近期随访结果表明：(1)术后CT随访3个月，脾脏较术前缩小约27%～48%。(2)外周血象明显改善，在治疗后2周血象开始改善。随着脾脏的缩小血象改善越来越明显，尤其是血小板数量增加十分突出，3例患者在治疗后2个月血小板均增加了1倍以上。(3)3例患者治疗后临床症状明显好转，特别是出血情况基本消失。(4)3例治疗前、后肝功能无明显变化，术中、术后均未发生严重的并发症。初步临床研究表明，HIFU为治疗肝硬化后脾亢安全的微创方法，保留脾脏功能的同时近期疗效显著，并发症少。为寻求HIFU治疗肝硬化后脾亢疗效的最佳评估方法，朱婧等[23]分析15例肝硬化性脾亢HIFU治疗的患者，消融体积为19.5%～38.7%，在随后的1年B超随访中，消融区域逐渐减小，坏死脾脏组织被纤维组织所取代，脾脏体积缩小，治疗前、后2周行同一参数、序列的MRI平扫和增强，观察、记录HIFU后脾脏消融区的大小、形态、信号、及其内部和周边的强度变化等指标后，发现T2WI对HIFU消融脾亢的凝固性坏死有较高的特异性；动态扫描可以敏感的反映HIFU消融靶区的血供情况和强化特征。

国外首先将HIFU用于脾脏破裂止血的动物研究，Noble等[24-25]在HIFU脾脏止血的研究中观察到，HIFU除了直接损伤靶区组织外，其对靶区外微血管、毛细血管网的破坏亦可使局部组织血流灌注障碍，通过HIFU对脾脏进行高温消融，使脾脏部分实质坏死、脾脏体积缩小，在一定程度上缓解脾亢,且脾脏是一实质脏器，热效应可使局部组织凝固坏死，组织凝固坏死可使脾脏对细胞的破坏减少，脾脏分泌的造血抑制激素减少，从而使外周血象中下降的血细胞数量有所回升，同时也保留了部分脾组织，使脾脏的免疫功能得到保留。

2 消融治疗脾亢存在的问题及展望

虽然目前动物实验及初步临床研究已基本证实了消融治疗脾亢的安全性及有效性，但消融治疗脾亢的临床应用仍存在很多问题有待解决：(1)脾脏消融治疗的最佳体积；(2)脾脏消融治疗的最佳位置；(3)脾脏消融治疗适应证的筛选；(4)脾脏消融后症状的复发率及复发时间；(5)脾脏消融术后血象长期的变化规律；(6)有关消融在脾亢的临床研究中，存在样本量小、缺乏随机对照及长期随访等。同时也需要多中心、大样本的随机临床试验对照研究来明确消融治疗脾亢的疗效与手术、药物、PSE疗效的对比，相信随着监控技术的不断发展、临床研究的不断深入，消融治疗脾亢方面会突显出越来越重要的作用。

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