舒张期心功能衰竭诊断与治疗
2014-03-26蔡长华王长明
蔡长华，王长明，张 静
辽宁省人民医院麻醉科，辽宁 沈阳 110016
心功能衰竭(heart failure，HF)可分为收缩期心功能衰竭(systolic heart failure，SHF)和舒张期心功能衰竭(diastolic heart failure，DHF)。SHF临床上表现为心室收缩功能障碍和射血分数的异常；单纯DHF是指以左心室松弛功能障碍和顺应性下降为主要特征的慢性充血性心力衰竭。目前对射血分数减少的心衰(HF with reduced ejection fraction，HFREF)研究比较广泛，而对DHF则研究较少。DHF一般发生在SHF之前，所以其诊断和治疗尤为重要。本文对有关DHF发病机制及其影响因素、临床表现、诊断与治疗等方面的研究进展作一综述，以期为临床医务工作者提供参考。
1 舒张期心功能衰竭的基本概念及流行病学
1.1 基本概念 单纯DHF是指患者有心功能衰竭症状和体征，而左心室射血分数(LVEF)在正常范围，所以又叫正常射血分数的心功能衰竭或保留射血分数的心功能衰竭(HF with preserved ejection fraction，HFPEF)[1]。对HFPEF定义中LVEF正常值的界定有LVEF≥40%[2]、LVEF>45%[3]和LVEF>50%等[4，5]不同观点。
1.2 流行病学 Owan等[6]回顾性研究表明，2001年以前15年间以失代偿心衰入院、可获得射血分数(ejection fraction，EF)的4 596例患者中，其中HFREF 2 429例，占53%；HFPEF 2 167例，占47%。与HFREF相比，HFPEF患者年龄较大、多为女性、体质指数较大、血红蛋白较低，高血压、房颤比例较高，而两组患者入院时血肌酐水平及糖尿病发病率相似。65岁以上患者HFPEF心衰占49%，而<65岁患者占40%。1987-2001年，因失代偿心衰入院患者中，HFPEF患者从第一个5年占37%，第二个5年升至47%，第三个5年升至54%。对年龄因素进行调整后及调整射血分数界值变化仍然如此，而HFREF患者比例无变化。HFPEF发病缓慢，无症状的HFPEF患者在一般人群中存在比较普遍，其发病率随年龄增加而升高，70岁以上老年人尤其女性合并高血压及心室肥大者更趋明显[7]。Lee等[3]的调查结果显示，534例心衰中，HFPEF为220例(41%)，HFREF为314例(59%)。HFPEF女性占多数(女性占65% ，男性占35%，P<0.001)；而HFREF男性占多数(男性占60%，女性占 40%，P<0.001)。按发病原因分类，冠心病278例，占52%(以前有心肌梗死病史)；高血压病140例，占26%；心脏瓣膜病42例，占8%；其他原因如糖尿病、心房纤颤等74例，占14%[3]。患者可合并不同的疾病，随合并疾病种类不同其比例也随时间变化，连续3个5年调查结果显示，合并高血压所占比例分别为48%、53%、63%(r=0.98，P<0.001)；同时合并房颤患者分别为29%、33%、41%(r=0.90，P<0.001)；合并糖尿病患者为32%、33%、36%(r=0.65，P<0.008)；同时合并冠心病者比例保持稳定，分别为59%、58%、59%(r=0.10，P>0.05)。HFPEF和HFREF患者随访1年病死率分别为29%和32%，5年为65%和68%[6]。HFPEF患者随年龄增加而呈现预后不良趋势，<50岁患者5年病死率为15%，50～70岁为33%， 70岁以上为50%[8]。
2 病理生理学
2.1 左心室舒张期生理 心室舒张可分为四期：第一期为等容舒张期，以主动脉瓣关闭开始，至二尖瓣开放结束，心室形成“关闭”的空间，压力下降但容量不变；第二期为快速充盈期，此期二尖瓣开放，受房室压力梯度作用血液从心房快速进入心室，心室主动松弛对维持较低心室内压及早期心室充盈起重要作用；第三期为被动充盈期，此期房室压力接近相等，左心室充盈主要来自肺动脉血流力量，心房起充盈“管道”作用；第四期为房缩期，心室充盈约15%血液来自心房收缩，在某些心脏疾病心房代偿收缩增强，其比例可能增多，二尖瓣关闭此期结束。影响心室舒张功能因素有心室僵硬度、心脏周围组织限制及心房功能异常[9]。正常心脏在体育锻炼时，心率增加、心搏出量增加及周围血管阻力下降，从而使心输出量增加几倍，这时左心室跨瓣压增加、舒张期充盈增加，而左房压不增加；舒张期充盈增加主要是因为左心室收缩末容积缩小及主动松弛加速[10，11]。
2.2 HFPEF相关病理生理学 HFPEF患者因某些疾病使左心室舒张功能受损及顺应性下降，心室充盈压升高而引起心衰症状。有些患者动脉系统也表现出僵硬度升高，从而使循环阻力升高。心脏舒张期心衰病理变化也表现在心肌细胞水平，van Heerebeek等[12]发现，因心肌细胞被拉长，心肌松弛时张力也增高，象征着HFPEF。心室壁顺应性下降及僵硬度增加均由心肌细胞间质层胶原蛋白增加所引起。心室搏出量不仅取决于射血分数，也受舒张期充盈量影响。有研究表明，HFPEF发病过程中可产生心室心房重塑、心室呈向心性肥厚、心肌细胞肥厚但无长度改变[13]，这些变化引起心室舒张期功能障碍，出现左心室松弛不全或减慢、舒张期充盈率下降、心室舒张“抽吸”作用减弱、舒张早期充盈量减少、左房压及肺毛压增加、左心室被动僵硬度增加、舒张期扩张不良，此时Frank-Starling机制不再适用[14]。HFPEF患者的压力容量关系显示，心肌收缩正常、舒张期容量正常，舒张压尤其是左室舒张末压增高[15]。此类患者在无症状期即可存在舒张功能异常。引起HFPEF的疾病主要有冠心病、心脏瓣膜病、高血压病、心房纤颤、限制型心肌病、肥厚型心肌病、心包疾病等。引起HFPEF发病的危险因素有血压升高，血压每升高10 mmHg，HFPEF病情加重或发作的危险性就增加1.13倍(OR=1.13，95%CI=1.04～1.22)，心房纤颤(OR=4.23，95%CI=2.38～7.52)和女性 (OR=2.29，95%CI=1.35～3.90)；相反，左束支传导阻滞(OR=0.21，95%CI=0.10～0.46)减少HFPEF发病的可能性。慢性HFPEF患者可出现左心室收缩功能失代偿，从而使病情加重。诱发左心室收缩功能失代偿的因素有：高血压控制不佳(增加心室僵硬度)、盐水摄入过多、心动过速(被动充盈时间减少)、房颤、贫血、心肌缺血(增加心室僵硬度)、肾功能不全[16]。房颤既是HFPEF的致病因素，又是使病情加重的危险因素，房颤使患者心房失去收缩功能，因而在心室舒张晚期不能促进左室充盈，使心室舒张期缩短，所以房颤与HFPEF有关[17]。QRS时间及形态也非常重要，特别是左束支传导阻滞(left bundle branch block，LBBB)与HFREF有关，而右束支传导阻滞(right bundle branch block，RBBB)与HFPEF有关。
HFPEF和HFREF的病因以及两者之间的相互关系及其对疾病结局的影响，说明病因的重要性，这可以帮助进一步了解该疾病的危险因素及预后，同时也提示HFPEF和HFREF具有截然不同的病理生理学机制。基于左心室射血分数和病因给予心衰分类，对未来心衰亚型危险因素及预防的研究奠定了基础。
3 HFPEF临床表现及诊断
心室舒张功能障碍增加舒张期心室充盈阻力，从而影响左心房并逆传至肺静脉引起肺充血。舒张功能障碍不一定说明容量负荷过重，由于心室不能正常充盈而影响射血功能，反而关系到心脏后负荷，因此，其临床症状与收缩功能障碍相似时，其诊断常较困难但又十分重要，因为收缩功能衰竭和舒张功能衰竭原因不同，其治疗方法也明显不同。
3.1 临床表现 急性发作时可有血压升高、心率加快，呼吸困难致低氧血症(严重时需气管插管)。运动耐力下降首先出现，这是因为运动使心率加快，左心室舒张期及充盈时间缩短，在已经存在舒张功能障碍的基础上，使左心室舒张期充盈受损，进一步加重舒张末期充盈压升高，心房及肺静脉压力负荷过重甚至肺水肿，出现呼吸困难。HFPEF患者也可有缓慢发病而表现出活动耐力下降，疲劳、呼吸困难等。物理检查患者表现为颈静脉搏动增强、肺罗音、周围水肿及第4心音奔马律[3]。应注意单凭呼吸困难并不能确诊HFPEF(不能鉴别HFREF)，必须依靠辅助检查。
3.2 辅助检查 超声心动及脉冲波多普勒检查是主要的诊断工具，也是比较传统的检查方法，对确诊HFPEF非常重要，可用于检查心室解剖结构及评估舒张功能[18]。 基本原理是通过检测二尖瓣跨瓣血流评估左室充盈。舒张早期因心室主动松弛和心房压力而产生房室间压力梯度，使血液以较快速度从心房流入心室，此时在多普勒超声心动图上显示为E波，舒张晚期压力梯度由心房收缩产生，血液流速较慢而出现A波[19]。HFPEF舒张早期主要表现为主动松弛功能异常，超声心动图呈现E波峰速及减速时间(deceleration time，DT)的改变，病情进一步加重，则可出现假正常充盈(pseudonormal filling)甚至限制充盈型HF[20，21]。LVEF也是超声心动检查的一项重要参数。
继发于冠心病的HFPEF患者心电图(ECG)可表现为陈旧心肌梗死或S-T变化、心率过快或房颤，胸部X线检查有肺血管充血和左房影突出。心导管检查可见舒张早期左室压快速下降而房缩期前舒张压增高，肺动脉楔压超过12 mmHg、左室舒张末压(left ventricular end diastolic pressure，LVEDP)超过16 mmHg[22]。
3.3 诊断 依据临床表现及辅助检查结果作出诊断。欧洲心脏病学会工作组认为DHF诊断应同时满足3个条件[2]：(1)出现症状和(或)体征，运动耐力下降、呼吸困难首先出现，因为运动时心率增快，心室舒张时间缩短及已经存在心室舒张功能障碍，使心室充盈压升高，肺循环负荷过重而表现出呼吸困难，然而单凭症状不可能区分心衰的种类；(2)左心室收缩功能正常或射血分数轻微降低(EF≥40%)，射血分数是区别心衰类型的重要参数；(3)左心室松弛及充盈受损、舒张期顺应性下降或僵硬度升高的证据。
患者左心室舒张功能分级[4]：(1)舒张功能正常，0.8
4 HFPEF与麻醉
HFPEF可由多种原因引起，围手术期很多60岁以上患者心功能检查可提示患有不同程度的HFPEF，是用于HF医疗关怀使医疗费不断增加的重要因素[23]。急性血流动力学变化及有些麻醉药均可影响左室舒张功能，心肌缺血或心律失常可使已存在的舒张功能障碍加重[24]，心动过速缩短舒张期从而损害心室充盈，电解质紊乱、血容量减少及贫血均可引起心律失常。该类患者应尽力预防心肌缺血，β受体阻滞剂可安全有效地减少心肌氧耗[25]。吸入和静脉麻醉药均可影响左心室舒张性能，而七氟烷和地氟烷似乎并不会直接影响左心室舒张功能[26]。也有证据表明，挥发性麻醉药包括七氟烷、地氟烷和异氟烷可改善E/A比值，因而可能改善左心室松弛性能[27]，应进一步研究观察麻醉药对左心室舒张功能障碍患者的作用情况。
有研究观察血管手术对左心室功能障碍的影响，表明术前合并收缩功能障碍患者与单纯舒张功能障碍患者比较，发生心血管事件危险性较高，合并舒张功能障碍患者危险性接近于心室功能正常患者的2倍。而围手术期合并左室舒张功能障碍患者危险性是正常左心室功能患者的3倍[28]。
HFPEF危重程度明显影响围手术期患者安全。美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)和美国心脏学会(American Heart Association，AHA) 强调监测脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和氨基末端B型钠尿肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)有利于收缩及舒张功能障碍危险分级，但不作为疗效的标志(建议力度Ⅱa)，这是因为以治疗为目的监测BNP水平并没有显示出与病死率减少的关系[29]。
与HFREF比较，HFPEF可引起同样的活动耐力下降及相似的病死率，其发病也越来越普遍[6，26]。Redfield等[30]和Kitzman等[31]报道，生物标记物BNP可因心肌牵张反射而升高，所以左心室舒张压增高可引起血浆BNP水平升高。研究还提示，与HFREF患者比较，HFPEF患者血浆BNP水平较高。临床观察证实，BNP可用于预测心血管手术后患者不良后果[28，32]。BNP是较大非心血管手术后长期生存的独立预测因子[33]，但用于冠脉搭桥术其预测性较差[34]。治疗的不依从性可促使HFPEF心衰发生，50%以上急性失代偿HFPEF心衰与高血压控制不良有关[24，35]。
Owan等[6]研究表明，近年来HFREF患者生存期有所改善，而HFPEF患者无变化，因而对HFPEF患者的治疗越来越重要。然而，相对于HFREF的治疗，临床上对HFPEF治疗了解的还很少，有关这方面的研究也仅仅来自于专家组的建议。
5 HFPEF治疗
治疗目的在于终止病程发展、减轻症状、降低病死率。成功的治疗依赖于去除病因。
血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs)、血管紧张素转换酶阻滞剂(angiotensin receptor blockers，ARBs)、β受体阻滞剂(beta-blockers)、醛固酮拮抗剂(aldosterone antagonists)及利尿剂常用于治疗HFREF，而用于治疗HFPEF还没有得到循证医学支持。
按照ACC和AHA指南，HFPEF治疗应包括以下几方面[2，29]：控制高血压，维持窦性心律，预防心动过速及心肌缺血，降低静脉压。早期对因治疗在疾病早期(最好是无症状期)效果好，而有效地控制高血压、冠心病、糖尿病可减少后期并发症危险。
5.1 高血压治疗 高血压治疗非常重要，约有60%HFPEF患者合并高血压[8]。HFPEF患者以老年为主，应避免血压降低太快，由于患者自主神经功能受损尤其应注意避免体位性低血压。有效地控制高血压可立即改善患者活动能力及缓解呼吸困难，并使患者远期受益。收缩压恢复正常可降低左心室后负荷、减少舒张期容量负荷、降低左房压，也可增加心肌血供，改善心肌氧耗平衡，改善左室松弛功能，远期效果可抑制甚至逆转左室肥大(LV hypertrophy，LVH)及减少心室壁胶原蛋白含量。
Gandhi等[36]报道38例高血压急性肺水肿患者，收缩压平均(200±26)mmHg， LVEF(50±15)%(无二尖瓣反流)，室壁活动评分指数(wall motion score index，WMSI)1.6±0.6，收缩压控制在(139±17)mmHg(P<0.01)、心衰缓解3 d后LVEF及WMSI恢复到理想值。高血压肺水肿治疗包括吸氧、吗啡、利尿药及硝酸酯类(glyceryl trinitrate，GTN)应用。应注意WMSI患者利尿药及GTN不能过量，否则引起血压下降过快、左心室充盈压快速下降致心输出量下降。HFPEF患者心室壁胶原蛋白量增加及心室肥大，其长期抗高血压治疗选择用药，应考虑到病程中血管紧张素的作用，应选择ACEI、血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体阻滞剂及醛固酮拮抗剂。
Aronow等[37]研究表明，老年人发生心肌梗死后应用依那普利可改善活动耐力。Warner等[38]用洛沙坦研究也得到相似效果，认为活动耐力下降是血压升高所致，治疗的基本目的是预防活动时血压升高。与安慰剂相比，坎地沙坦可降低HFPEF患者的病死率(P=0.051)和再住院率(P=0.017)[39]。
有研究报道，用肾素、血管紧张素、醛固酮系统拮抗药治疗HFPEF，可改善患者运动耐力并降低再住院率，对预后无影响[40]。左西孟旦(levosimendan)可改善慢性严重心衰患者左心室舒张功能，并可减少血浆BNP水平[41.42]。该药治疗患者即使心肌梗死、急性肾衰、呼吸机治疗及住院时间等与其他患者无差别，经治疗后患者病死率也明显下降[43]。
ACC/AHA指南认为，控制血压是HFPEF患者治疗的最好方法(推荐力Ⅰ级、循证水平为A)。血压恢复正常后可有以下几方面效果：(1)左心室舒张末压下降；(2)左房压下降；(3)左心室松弛功能改善使早期充盈改善；(4)心肌缺血改善(因左心室舒张末压下降使灌注改善、氧耗下降)；(5)LVH减小从而减少了心衰恶化的危险[29]。
5.2 维持窦性心律、预防心动过速 ACC/AHA指出HFPEF患者治疗时，合并房颤患者应控制心室率并将房颤转为窦性心律(推荐力Ⅱ级、循证水平为A)。生理状态下，心率增加可改善松弛功能并使舒张压轻度下降。HFPEF使松弛功能延迟并增加舒张压。另外，随着心率增加，心室舒张相对于收缩作用的比例下降。心率在60次/min时，舒张期占心动周期的70%，120次/min时占50%，而180次/min时占40%，心率增加使左心室充盈时间明显缩短。降低心率可改善松弛功能，从而降低舒张早期充盈压，改善心输出量。增加冠脉灌注加上降低氧耗，可改善心肌氧平衡。欧洲心脏病学会建议用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂降低心率[2]。
Bergstrom等[44]报道，高血压左心室舒张功能障碍患者经6个月卡维地洛治疗后，与安慰剂组比较心室舒张功能明显改善，E/A从0.72增加至0.83 (P=0.046)。维拉帕米也可改善肥厚性心肌病患者左心室充盈压。
由于运动耐力与左室充盈压的紧密关系，控制心率应作为HFPEF治疗的首选，患者心率不符合Frank-Starling机制。左室充盈压增加但充盈量不增加，心输出量并不增加，所以减慢心率有利于心室充盈，从而改善心输出量，用钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)可使患者症状减轻。对洋地黄类用于HFPEF患者治疗存在争论，一般认为应限制用于合并房颤的HFPEF患者，主要目的是减慢心率，窦性心律患者禁用。
非窦性心律可进一步加重HFPEF患者左心室充盈损害，消除房颤或房扑等心律失常是HFPEF治疗的重要环节，即使不能维持窦性节律，也应严密控制心室率。作为最后治疗手段，房室结射频消融起搏器植入也可以考虑。
5.3 降低肺静脉压 肺动脉楔压每增加1 mmHg，患者死亡危险性增加23%，心血管不良事件发生率危险性增加13%。降低肺动脉楔压可增加运动耐力并改善预后。患者压力-容量曲线与生理状态不同，心室充盈压轻度下降即可引起舒张期容量明显减少，导致心输出量明显下降。增加舒张压并不能明显增加心输出量，反而会加重肺水肿的危险。降低肺静脉压方法有限制水钠的摄入量和应用硝酸酯类药。HFPEF患者有水钠潴留的倾向，因此，应限制盐水的摄入，利尿剂是对症治疗的主要药物。在应用利尿剂或长效硝酸酯类药时应特别谨慎，尤其在治疗的早期，必须在严格监护下使用，避免血压下降过重。利尿剂不直接作用于心肌，硝酸酯类可改善心肌收缩能力，增加心输出量。
降低肺静脉压可有以下效果：(1)降低左心室负荷，改善心功能；(2)降低左心室舒张末压，改善运动耐力；(3)改善心肌氧平衡，避免心肌缺血。治疗过程中应严格注意防止脱水过度，以免引起低心排综合征。脱水药剂量要明显少于HFREF患者的治疗剂量。
5.4 预防心肌缺血 心肌缺血是HFPEF患者发病的重要机制，用β受体阻滞剂或CCB治疗减少心肌氧耗，有利于心肌再血管化，改善心肌血供，是合理的治疗方法。但有研究表明，即使成功的心肌血管化治疗，也不能预防高血压及冠心病患者心衰再发作[45]。心肌氧平衡改善可以改善心肌松弛功能、降低左室舒张末压、减少心律失常危险性、减慢心率。
6 结 语
HFPEF在老年患者发病率高，对患者健康有明显影响，尤其高龄患者，其临床严重性日趋明显，应当及时作出诊断，早期治疗。诊断上要与HFREF患者相鉴别，主要是通过超声心动及脉冲波多普勒检查，确定E/A、减速时间、等容舒张期、左心室舒张末压以及射血分数等有关参数值，对心功能进行评估以做出正确诊断。治疗上强调缓解症状、去除病因，如控制高血压及心律失常、避免心肌缺氧、合理应用利尿剂、限制钠水摄入量等，早期治疗尤其重要。目前临床上有关HFPEF治疗的报道较少，还应有更多研究以获得更充分、直接证据和共识，指导临床治疗，尤其是血管活性药物的应用。
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