百草枯中毒致损伤机制以及最新治疗进展

陈贵洪，刘世平，曹小平

(川北医学院附属医院急诊科，四川 南充 637000)

百草枯(paraquat,PQ)，又名克芜踪、对草快、野火、百朵、巴拉刹(台湾省叫法)等90种以上商品名。化学名1,1’-二甲基-4,4’-联吡啶二氢化物，化学式C12H14Cl2N2，由吡啶、金属钠、硫酸二甲酯反应而成。以阳离子形式存在，比较容易溶于水中，微溶于乙醇，几乎不溶于大多数有机溶剂，在碱性介质中极易被破坏。属有机杂环类触杀、灭生型高毒性除草剂。自1955年英国ICI公司(现Zeneca公司)发现百草枯,作为除草剂应用于农业以来。由于它具有与土壤接触后迅速灭活，无大气污染和残留，对周围环境无害，其商品化生产规模逐年扩大,在世界上130多个国家和地区得到推广和应用,现已成为世界上大吨位的除草剂品种之一。PQ对人体毒性强，纯百草枯是白色结晶，口服致死量20 mg/kg，市面上多为百草枯20%紫蓝色溶液，此类产品成人致死量为5～15 mL。国内外专家对PQ中毒的救治做了大量临床研究，但目前尚无特效的解毒剂及有效的治疗措施，中毒后病死率高达31.3%～85.7%[1]。临床上百草枯中毒的发病率也明显上升，现已成为继有机磷农药之后第二大农药中毒品种。亚洲目前的病死率通常在75%～80%，国内一般三甲医院救治成功率仅约20%，最高不超过50%[2]。PQ口服吸收率为5%～15%，2 h后血浆浓度达到峰值，并且迅速扩散到肝、肾脏、肺部、肌肉等器官组织，15～20 h后血浆浓度缓慢下降。PQ在肺部停留时间最长且浓度最高，其次是肌肉组织。2 d内PQ大部分都以原形经肾脏排出[3]。本文就近年来PQ中毒机制研究和治疗进展做一综述。

1 百草枯致肺损伤的机制

肺脏是百草枯的主要靶器官，多器官功能衰竭和严重肺纤维化是导致患者死亡的主要原因。PQ进入机体后迅速分布至重要组织，尤其是肺和肾的浓度最高。PQ在肺的浓度比血液高10～90倍[4]，这可能是因为百草枯在结构上与内源性聚胺有特殊的相似性，肺泡上皮Ⅰ、Ⅱ型细胞和气管Clare细胞存在胺类物质转运系统，百草枯在细胞膜上与胺类物质竞争，被肺泡细胞摄取。另一方面，百草枯还可以通过弥散途径进入无胺类物质转运系统的肺巨噬细胞、内皮细胞及肺间质细胞，故百草枯在肺组织中的浓度远远高于血浆中的浓度，因此肺脏是PQ的主要靶器官[5]。国内外学者对PQ致肺损伤的机制作了大量的研究，比较公认和前沿的有如下机制。

1.1 影响蛋白质功能

颜承农等通过模拟动物体生理条件下,用荧光光谱和紫外-可见吸收光谱研究了PQ与牛血清白蛋白(BSA)结合反应的光谱特征。通过探讨，得出二者主要靠疏水作用力结合。当PQ在动物体内浓度达到7.778×10-4mol/L时,将严重影响蛋白质中色氨酸的正常生理功能[6]。蛋白质是生命活动的承载者，参与基因表达的调节，以及细胞中氧化还原、电子传递、神经传递乃至学习和记忆等多种生命活动过程。因此影响蛋白质功能势必导致机体功能紊乱，进而导致多器官功能的损伤。

1.2 氧自由基损伤

PQ聚集在肺组织后，经过NADPH辅助的单电子还原为自由基，与分子氧反应形成联吡啶阳离子和超氧阴离子，后者在超氧化物歧化酶作用下形成过氧化氢[7]。过氧化氢在Fe2+存在下形成毒性更高的自由基如羟自由基，诱导脂质过氧化反应等一系列连锁反应，引起细胞膜结构和功能的改变。NADH-Q还原酶是电子传递链中最重要的一个酶复合体，PQ可通过抑制其活力从而产生对细胞线粒体内电子传递链系统的酶毒性，进而使线粒体功能紊乱。在百草枯中毒大鼠模型中SOD活力显著下降,MDA含量则显著升高。这些改变都与百草枯在体内代谢过程中生成活性氧自由基有关[8]，由于大量氧自由基及体内SOD含量减少，可引起机体脂质过氧化反应、蛋白交联及失活、线粒体损害、DNA及染色体损害；并可激活炎症细胞，造成细胞因子网络失衡，促进成纤维细胞增殖及表型转变;同时破坏基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制因子(MMPs/TIMPs)平衡，从而最终导致急性肺损伤和肺纤维化的发生发展[5]。

1.3 细胞内钙超载

百草枯中毒可使细胞内钙超载，从而影响细胞产生能量，抑制ATP的合成，加速ATP分解，细胞在能量缺乏时，会摄取更多的钙离子，更加抑制能量的合成；此外，细胞内钙超载还可使黄嘌呤脱氢酶转变成黄嘌呤氧化酶，促进氧自由基和其它自由基生成；还可改变细胞内很多蛋白质的功能，激活蛋白酶，破坏细胞膜及细胞骨架，使细胞膜的通透性升高[8]。胞质中过多的钙形成磷酸盐结晶沉积于线粒体，使其结构和功能进一步破坏。给予金属离子螯合剂如乙二胺四乙酸后，细胞内钙离子浓度降低，减轻了钙超载，肺泡壁充血、出血减轻[9]。

1.4 核因子-κB

NF-κB在百草枯致肺纤维化的发生发展过程中起到了重要作用。NF-κB是氧化应激敏感型转录因子，百草枯中毒后产生的大量自由基可直接激活NF-κB；Dinis-Oliveira等[10]通过腹腔注射PQ(25 mg/kg)建造大鼠肺损伤模型，发现NF-κB在染毒后24、48、96 h呈现持续升高的状态，它的持续激活不仅是时间依赖性的且与肺部炎症发生发展过程密切相关。这是目前所知首次将PQ染毒大鼠的肺部NF-κB活化与肺损伤进展联系起来的研究。活化的NF-κB可通过促进成纤维细胞表型转化，使α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维数量增多，从而发挥促肺纤维化作用。活化的NF-κB也是MMPs/TIMPs失衡的重要调控因素，在MMPs基因的启动子调控区有NF-κB特异的结合位点。大量研究显示,NF-κB活化后可枢纽型地调控细胞因子和其他促炎介质构成的复杂网络[11]。NF-κB活化后可诱导多种致纤维化生长因子(如TGF-β、PDGF、IGF-1等)基因表达上调[5]。NF-κB通过调控TNF和IL等炎症因子的产生，形成“级联放大效应”，加速炎症的形成。NF-κB还能使中性粒细胞的凋亡延迟，活化的中性粒细胞产生大量氧自由基又能加重炎症反应。另外，激活的NF-κB能诱导一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶等的转录，作用于这些酶共有的催化活性中心——血红素硫铁复合物，最终抑制线粒体呼吸，促进肺纤维化[9]。

1.5 转化生长因子-β(TGF-β)

TGF-β被公认为纤维化形成与发展中最为关键的细胞因子之一，是纤维化形成的启动枢纽[12]。TGF-β1能促进成纤维细胞分裂、增殖,并能诱导成纤维细胞等多种细胞合成和分泌细胞外基质蛋白并抑制其分解，可促进包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原、透明质酸、纤维连接蛋白等的合成与分泌，致细胞外基质在肺内积聚,肺泡壁增厚,最终引起肺纤维化和呼吸功能障碍。TGF-β1还可促使成纤维细胞表型向成肌纤维细胞表型转化，而成肌纤维细胞也参与细胞外基质沉积,在肺纤维化发病机制中起着重要作用。TGF-β1可促进炎症的发展，上调胶原和纤维粘连蛋白的mRNA表达水平,从而使细胞外基质合成和沉积,使损伤区域成纤维细胞大量增殖,促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化,还可影响其他纤维化细胞因子，导致纤维化发生[13]。Chen等[14]研究发现PQ染毒大鼠的肺组织TGF-β1水平逐渐升高，于7 d达到高峰。TGF-β1 mRNA表达先于羟脯氨酸和Ⅰ型胶原的基因表达，提示TGF-β1在PQ所致肺纤维化的进程中具有重要作用。

1.6 基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶抑制因子(MMPs/TIMPs)

细胞外基质(ECM)合成和降解失衡是引起细胞基质积聚导致肺间质纤维化的重要病理生理因素，而基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物(TIMPs)是调节细胞基质降解的重要酶体系。基质金属蛋白酶(MMPs)是ECM降解中不可缺少的蛋白水解酶。MMPs是一组锌、钙离子依赖性的内肽酶家族,在结构上具有极大同源性。根据底物的不同分为间质胶原酶、明胶酶、间质溶解素和膜型MMP。MMP-2、MMP-9属于明胶酶，能通过分解Ⅱ型胶原蛋白及糖蛋白成分的方式使肺基质成分降解。目前研究已证实MMPs不但可以降解所有的ECM成分及基底膜成分，而且还能促使促纤维化因子如胰岛素样生长因子(IGFS)、TGF-β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的激活和释放。基质金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)是MMPs的特异性抑制物，目前发现与肺纤维化密切相关的是TIMP1及TIMP2，两者均可下调MMPs的活性。百草枯中毒后，早期可促进MMPs的活化和使其表达增加，同时也使TIMPs表达缓慢增加，从而导致Ⅳ胶原及基底膜的降解。一旦基底膜受损，上皮细胞失去了附着的表面，因此难以重建正常的肺泡表面结构。这时，由于MMPs/TIMPs仍能达到平衡，所以，在中毒早期不会出现细胞基质聚集。但随着肺组织炎症反应逐渐减弱，成纤维细胞明显增生，MMPs的活化与表达逐渐减少，TIMPs活性持续升高，引起MMPs/TIMPs比例失衡，使胶原形成增多、ECM代谢紊乱，最终导致肺纤维化发生[5]。国内外有很多研究证实了这点。Manoury等[15]报道，肺纤维化的形成与自由基及基质金属蛋白酶有密切关系。Morimoto等[16]也认为大鼠肺纤维化与MMPs/TIMP比例的失衡有关。Pardo等[17]发现早期MMPs和TIMP表达增高，后期MMPs表达减少而TIMP表达增高。国内佟飞等[18]通过百草枯中毒大鼠试验，得出更为详尽的结论：PQ中毒早期，MMP-2、MMP-9及TIMP-1呈同步性升高，肺组织病变仅以炎性损伤为主；PQ中毒后期，MMP-2、MMP-9与TIMP-1呈非同步变化，MMP-2、MMP-9逐渐下降,而TIMP-1仍持续升高，肺组织则出现纤维化病灶。

2 百草枯中毒的治疗

虽然经过大量的科学研究，百草枯中毒目前仍无特效解毒剂。治疗以综合治疗为主，最大程度地减少PQ的吸收或者增加清除，才能把损伤降到最低。一旦吸收入血，和组织器官结合，造成的损伤就难以逆转。现将最新治疗进展总结如下：

2.1 减少吸收

基于PQ中毒无特效解毒剂，百草枯中毒治疗的首要是减少毒物吸收。百草枯主要是经消化道吸收引起中毒，其他途径导致中毒的少，完整的皮肤对PQ有一定的屏障作用，但仍可灼伤皮肤。因此故救治百草枯中毒患者首先应使患者脱离中毒环境，如有皮肤接触应尽快褪去衣物，用肥皂水清洗，防止毒物继续吸收或者造成皮肤、黏膜烧伤。经口摄入者，PQ主要在小肠吸收，入院后应尽早行胃肠道净化治疗，包括催吐、洗胃、吸附及导泻，洗胃液最好用肥皂水或2%碳酸氢钠等碱性溶液，通常洗胃液不少于5 L。由于白枯草对口腔、食管及胃肠道黏膜均有较强腐蚀性，容易导致消化道穿孔，进行洗胃操作时动作需轻柔。洗胃结束后可口服或经洗胃管给予1%皂土溶液或3%漂白土混悬液以吸附胃内残留的百草枯并使之灭活,也可用活性炭代替。洗胃后可用3%漂白土悬液与硫酸镁25 g或20%甘露醇250 mL灌入导泻[19]，每6 h 1次，连续3～4 d，对降低死亡率有一定作用。磺化杯【4】芳烃是最常见的杯芳烃衍生物，是大环类超分子，有良好水溶性，它拥有三维的、灵活的、丰富的腔隙可以有选择性地吸附其他分子，减少毒物吸收。试验证明，由于磺化杯【4】芳烃的干预，大鼠血浆百草枯浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)明显比中毒组小，并且7 d内大鼠全部存活，而中毒组7 d死亡率为50%。组织学切片也提示干预组的状况明显比中毒组好[20]。水包油包水-多重乳剂作为一种新型的解毒方式，可以减少毒物吸收。Hamoudeh M等[21]在体外试验中，水包油包水-多重乳剂对氯喹呈现良好的解毒功能，一些制备好的多重乳剂可以清除85%的氯喹，并且证实毒物清除效率和多重乳剂中萃取剂浓度有关。Frasca S等[22]使用W/O/W多重乳液负载合适的萃取物及偶联剂，可减少百草枯的吸收。试验证实：大鼠予以大剂量的百草枯灌胃后给予预先制备好的解毒多重乳剂，可极大地提高生存时间。多重乳剂在肠道里具有良好的稳定性和安全性，用预先制备的多重乳剂搭载高剂量的百草枯给大鼠灌胃，连续观察30天，未见大鼠死亡。这似乎提示多重乳剂搭载百草枯的剂型可以作为一种较为安全的新型百草枯剂型，但现在国内外还没有这方面的研究。如果能从剂型上根本地解决百草枯中毒，一切治疗问题将迎刃而解。

2.2 增加清除

对于已吸收入血的百草枯，尽早尽多地清除才能最大程度地减少对组织的损伤。PQ主要以原形经肾小球滤过和肾小管排泄，吸收后24 h可出现肾损害，故在充分补液的基础上，早期强制性利尿在理论上是有效的。在肌酐清除率正常的情况下，利尿可以有效地清除PQ，而且比血液灌流更加有效[23]。而在血液净化技术方面，血液透析和血液灌流都是临床常用的血液净化方式，特别是HP，在血中PQ低于0.2 mg/L时仍有清除作用，HP对PQ的清除率是血液透析的5～7倍。Hsu等[24]在2012年发表的一项研究中回顾了2000～2009年收治的207例PQ中毒患者，结果发现在服毒后4～5 h内早期开始的HP治疗可以明显降低患者病死率。但有学者对PQ中毒的文献进行meta分析后，指出常规治疗联合血液灌流组和血液灌流联合血液透析组均可以有效降低死亡率；但血浆PQ浓度水平的降低并不能降低患者的死亡率。如果患者血液中PQ浓度过高，无论是血液灌流还是血液透析均不能改变患者高病死率的现实[25]。血液净化可以作为洗胃、导泻等减少毒物吸收手段的有力补充，对百草枯中毒患者的预后非常重要，只是因为费用相对昂贵，在临床上使用受到一定的限制，但是其在抢救中的重要性是不可动摇的。

2.3 氧自由基清除剂的治疗

PQ中毒导致机体产生大量氧自由基，引起细胞膜脂质过氧化，从而造成细胞组织损伤。常用的抗氧化剂有维生素C和E、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸等，但疗效并不确切，缺乏大样本研究。Seifirad S等[26]把50只大鼠随机分为均分为5组，其中三组用百草枯15 mg/kg腹腔注射，在这三个中毒组中，一组用维生素C500 mg/kg、维生素E200 mg/kg腹腔注射，N-乙酰半胱氨酸250 mg/kg尾静脉注射，两个中毒组分别注射生理盐水或吡非尼酮200 mg/kg。另外两个非中毒组两个中毒组分别注射生理盐水或吡非尼酮200 mg/kg。上述治疗措施连续用4 d。在第15天用Ashcroft分期标准来评价肺纤维化的程度。吡非尼酮组显著地降低了肺纤维化程度(P<0.001)，然而常规抗氧化剂组并没有减少肺纤维化(P=0.413)。Ghaffari等[27]用大鼠做了类似试验，用Ashcroft分期标准来半定量评价肺纤维化，结果显示百草枯中毒组平均得分4.60±1.20，百草枯中毒加用甲泼尼龙和环磷酰胺组平均得分2.93±0.72，而百草枯中毒加用维生素A、维生素E以及n-乙酰半胱氨酸治疗组平均得分4.25±1.08，统计学分析提示甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗组和百草枯中毒组抗纤维化效果有统计学意义，而常规治疗组无明显抗纤维化效果。Lee等[28]也指出常规的抗氧化治疗对提高生存率无明显好处，丙酮酸乙酯有望成为一种有效地自由基清除剂，并且它具有抗炎作用和供能作用。它能降低肺组织中的MAD水平和血浆中的NO水平，能够在百草枯中毒模型中减少脂质过氧化，并可能具有抗炎作用。

2.4 免疫抑制疗法

糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗是百草枯肺纤维化治疗的研究热点，也是目前临床上较常使用的一种方法。国内外研究表明，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗可显著降低百草枯肺纤维化的发生率和死亡率。其可能机制为抑制炎症反应，减少渗出和增殖，抑制炎症反应相关细胞，减少相关炎症介质和细胞因子的释放，降低免疫反应，从而减轻对肺组织的损伤。Hsu等[24]设计了随机对照试验，把23例预期死亡率在50%～90%的百草枯重度重度患者随机分为对照组和研究组(1:2)，研究组采用甲基强的松龙(1 g/d，3 d)和环磷酰胺(15 mg/kg/d，2 d)作初始冲击治疗，并加用地塞米松20 mg/d直到PaO2大于80 mmHg，当PaO2小于60 mmHg时，再用甲基强的松龙(1 g/d，3 d)和环磷酰胺(15 mg/kg/d，1 d)冲击一次。结果显示对照组死亡率达85.7%，研究组死亡率仅为31.3%，大大降低了死亡率。Agarwal等[29]对1980至2006年发表在Medline、Ovid、Cinahl上的文献进行meta分析其中在四个非随机对照试验中联合治疗后患者存活率为74.4%，但在随机对照试验中联合治疗导致死亡的相对风险为0.6(95%置信区间CI：0.27～1.34)。Li等[30]做了更为深入的研究，检索了大量的文献，纳入标准的全部为随机对照试验，共164为患者，meta分析显示糖皮质激素联合环磷酰胺治疗中到重度百草枯中毒死亡相对风险RR为0.72(95%置信区间CI:0.59～0.89)。可见免疫抑制疗法在百草枯治疗中占有重要的地位，特别是中到重度百草枯中毒。

2.5 其他疗法

2.5.1 中药治疗 国内学者在中药治疗百草枯中毒方面取得了较大的成就，发现了多种具有一定治疗作用的中药。其中血必净注射液可通过抑制脂质过氧化反应、提高机体抗氧化能力及调节炎性介质和抗炎介质的平衡等机制保护脏器功能，对PQ中毒有一定的治疗作用。刘刚[31]用血液灌流联合血液透析合并血必净注射液可以显著降低死亡风险，延缓死亡时间、缩短出院时间。黄芩的主要成分之一——黄芩苷具有抗炎、螯合金属离子和清除超氧阳离子等药理作用，可降低肿瘤坏死因子2的表达水平，减轻百草枯中毒所致的急性肺损伤。葛根素能显著提高大鼠体内SOD水平，有效对抗PQ染毒后MDA含量的增加，从而具有抗氧化和抑制自由基引发的组织细胞损伤，防治肺纤维化的作用。姜黄素可明显降低百草枯中毒鼠肺泡灌洗液内蛋白的水平，能减少中性粒细胞浸润肺组织，并可以消除自由基，减轻百草枯对肺组织的损害[32]。

2.5.2 血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 研究发现血管紧张素可能参与心、肝、肾器官硬化和纤维化的过程，且可能对肺纤维化有一定的影响作用，这种作用可能是通过刺激TGF-β、PDGF、MCP-1等细胞因子，或通过调节细胞凋亡、参与抑制抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的表达过程而完成的[14]。ACE抑制剂如赖诺普利,抑制或减轻纤维化的作用可能是通过阻断局部组织血管紧张素系统(RAS)的方式完成的。这种效应已经在纤维化的动物模型中得到体现[33]。氯沙坦是一种血管紧张素受体拮抗剂，它可减轻肺水肿、肺充血和肺出血等肺泡炎病理变化，延缓肺纤维化的发生发展[34]。

2.5.3 抗胆碱能药物 长托宁(盐酸戊乙奎醚)是一种新型抗胆碱药，对肺水肿有较好的治疗作用。有研究表明，长托宁可抑制肺组织基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和羟脯氨酸(HYP)的表达，提高小窝蛋白-1表达以及减少血清内皮素(ET)含量，进而延缓或阻止肺纤维化的进程。徐涛等[35]设计了临床随机对照试验长托宁组合常规治疗组的肺纤维化率分别为16.7%、70%，死亡率分别为10%、65%。

2.5.4 吡非尼酮 吡啡尼酮是一种新型抗纤维化药物，由美国Marnac公司开发，可以治疗特发性肺纤维化。Seifirad等[26]通过百草枯中毒大鼠肺纤维化模型证实吡非尼酮组显著地降低了肺纤维化程度(P<0.001)。吡啡尼酮处理博来霉素所致大鼠肺纤维化动物模型，结果也表明吡啡尼酮有很好地抗肺纤维化的作用[36]。故吡啡尼酮是治疗百草枯中毒一个较有潜力的药物。

2.5.5 大环内酯类药物 大环内酯类可以抑制很多促炎性细胞因子和肿瘤坏死因子的产生，其中克拉霉素具有抗炎和免疫调节特性。Browne等[37]报告一例25岁男性，服下150～200 mL20%百草枯原液，采用常规活性炭吸附，维生素C、E和N-乙酰半胱氨酸抗氧化治疗，糖皮质激素和环磷酰胺免疫抑制治疗，患者肾功能恶化，遂开始连续肾脏替代治疗，胸部CT提示双边肺浸润和食管穿孔，所有的结果都提示这是一个致死的预后。但当加用克拉霉素(250 mg，bid，连用14 d)和角质形成细胞生长因子(帕利夫明60 mcg/kg，qd，连用6 d)，患者状况好转，脱离肾替代治疗，并于第28天出院，复查胸部CT状况有明显地改善，且相关指标比较正常。当然其中帕利夫明也起了重要的作用，它是上皮修复的关键因子，可促进后续上皮修复，可增强上皮的迁移、增值和分化，并有上调抗氧化细胞保护通路和下调促炎性细胞因子的产生。

2.5.6 氨溴索 氨溴索临床上多用于肺部感染患者，起到促进排痰、改善呼吸状况的作用。有研究显示[38]，氨溴索可减少超氧阴离子及H2O2等的生成，减轻肺氧化性损伤；减少多种炎症细胞及炎症介质的释放，减轻过度炎症反应所引起的肺破坏作用，从而减轻肺纤维化的形成，提高百草枯中毒患者的生存率。

2.5.7 乙酰水杨酸 Dinis-Oliveira[39]通过动物实验证实，乙酰水杨酸对于PQ中毒引起的多方面毒性作用均表现出保护作用，它能够调节炎性介质系统，防止氧化应激反应，以及与PQ螯合成电子转移复合物，并且可以有效抑制肺组织核因子-κB等前炎性因子，清除氧自由基，抑制髓过氧化物酶和血小板的聚集，减轻肺组织的损伤，防止肺组织细胞的凋亡。赖氨匹林可以考虑用于临床治疗百草枯中毒。

2.5.8 粉防己碱 动物实验证实粉防己碱能提高SOD活性，并能明显降低肺纤维化程度[40]。但相关研究甚少，现未见用于临床治疗百草枯所致的肺纤维化，该领域有待继续研究。

2.5.9 二硫代氨基甲酸吡咯烷 二硫代氨基甲酸吡咯烷能减弱百草枯导致的转化生长因子β1、MMP-2、TIMP-2表达的上调，这预示着二硫代氨基甲酸吡咯烷通过缓解早期的炎症损伤和调整MMPs和TIMPs之间的平衡而在百草枯导致的肺损伤中起到保护作用[41]。但详细的机制待进一步研究。

综上所述，百草枯中毒尽管经过多年研究，其致损伤机制国内外仍然没有达成共识，可能是多种机制共同作用的结果。治疗上无特效解毒药物，主张多种方法综合治疗。最大程度地减少吸收、增加清除才能把损伤降到最低。自杀占百草枯中毒的绝大部分，因此良好的心理疏导，加大对其危害的宣传力度，争取早发现、早治疗，方能降低病死率和致残率。另外，改变剂型，使得百草枯毒性降低，甚或研发新型农药替代百草枯才能从根本上杜绝其中毒。当然，这还有很长的路需要走。

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