雌激素对中枢神经系统作用机制的影响研究进展

何云，许本柯（长江大学医学院，湖北 荆州 434023）

雌激素是一种类固醇激素，分子量小，具有脂溶性，因此很容易通过血脑屏障进入中枢神经系统。近年研究表明，雌激素可维持CNS的正常生理功能，并能够促进神经发生。有文献报道，在成年动物中枢神经系统内的某些脑区存在着芳香化酶，雌激素可能由外周进入脑内或局部合成的睾酮通过活化的星形胶质细胞经芳香化作用的转化而成［1］。无论是在外周还是在CNS，雌激素主要通过非基因组机制和基因组机制作用于雌激素受体（estrogen receptor，ER），进而发挥相应生理学作用。目前已知的ER可区分为核型受体及膜型受体。这些受体在CNS分布广泛，如杏仁核、海马、丘脑和内嗅皮层等，这些脑区参与情绪的调节［2］，这说明雌激素与情绪的调节相关。雌激素与某些脑区内的ER结合，通过促进神经递质的产生以及调节神经递质的活性来发挥作用。另外，雌激素还能促进神经元树突棘的生长，改变神经元的形态学特征，提高神经生长因子和神经元结构蛋白的转录，影响神经电生理特性及突触的功能［3－4］。通过对近年来有关文献的动物实验结果和临床资料进行分析和总结，旨在从神经递质与神经元两个层面对雌激素在CNS的作用机制进行综述。

1 神经递质层面：雌激素影响神经递质的产生和效能

在中枢神经系统内，ER可以在某些与神经递质调节相关的神经元上表达。雌激素直接或间接参与神经递质的调节的作用已被证实［2］。这种调节的效应一方面调节了神经递质的水平，另一方面调节了神经递质的活性。雌激素可以影响儿茶酚胺类、胆碱类等神经递质的效能。儿茶酚胺类神经递质的含量增加有助于学习和记忆。胆碱类神经递质含量增加对改善认知障碍有帮助。

1.1 雌激素与儿茶酚胺能神经元

儿茶酚胺能神经元包括5-羟色胺（5-HT）能神经元、去甲肾上腺素（NE）能神经元和多巴胺（DA）能神经元。这些神经元在CNS分布广泛，如5-羟色胺能神经元细胞主要分布于中缝核、纹状体、下丘脑等（上行投射）及脊髓背角、侧角、前角纤维（下行投射）；去甲肾上腺素能神经元细胞主要分布于低位脑干、皮层、边缘前脑、下丘脑（上行投射）及脊髓后角、侧角、前角纤维（下行投射）；多巴胺能神经元细胞主要分布在黑质－纹状体、结节－漏斗及中脑边缘系统。以上某些重要脑区的神经元可以通过产生与之对应的神经递质来发挥调节功能。雌激素通过调节一些参与神经递质代谢有关的酶来影响相关神经递质的水平和活性，如神经递质儿茶酚胺的代谢与单胺氧化酶（MAO）的水平或者活性关系密切，雌激素可降低MAO的水平或使之活性降低，使5-HT、NE等儿茶酚胺的含量上升，从而改善学习和记忆，这说明雌激素可能与学习和记忆的调节有关［5］。在雌激素与情绪相关的研究中，雌激素能影响5-HT的水平。5-HT能神经元多分布在与睡眠、饮食、情绪等有关脑区域。动物实验结果表明，ER可以存在于5-HT能神经元上。恒河猴的研究［6］证实β-ER的信使RNA（mRNA）和蛋白广泛存在于5-HT能神经元上，表明β-ER可在5-HT能神经元上表达。其它有关鼠的研究结果亦发现β-ER存在于中缝核神经元上。雌激素通过与5-HT能神经元上的ER结合，一方面可能增加该脑区5-HT的含量，另一方面可能减少该脑区5-HT的降解。此外，对去卵巢大鼠予以雌激素短期治疗，可提升纹状体、中缝核、杏仁核内5-HT及其代谢产物5－羟吲哚乙酸（5-HIAA）的浓度，这提示着雌激素可以促进这些脑区内5-HT的合成［7］。这种刺激5-HT合成的作用，可能通过下述作用机制发挥作用：①通过提升色氨酸羟化酶的基因表达量来实现的［8］；②可能是通过影响 MAO，减少5-HT的降解，进而增加突触间隙内单胺类物质浓度，这种作用可被雌激素拮抗剂所阻碍［9］。

1.2 雌激素与胆碱能神经元

CNS内的胆碱能神经元主要分布于丘脑后部腹侧的特异感觉投射神经元、脑干网状结构上行激动系统、纹状体、边缘系统及脊髓前角运动神经元等脑区。基底前脑内含有大量的胆碱能神经元，此类神经元可支配海马、皮质等脑区的胆碱能神经。临床病理资料显示，基底前脑的胆碱能神经元缺失，对认知减退有重要的作用，如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。而雌激素替代治疗可显著改善或提高AD病患者的认知状况。另有研究［10］证实雌激素长期治疗可提升绝经后妇女的胆碱能功能，且效果与治疗持续时间密切相关。除此之外，雌激素对乙酞胆碱转移酶（Ch-AI）的转录与翻译有促进作用，并能促进乙酞胆碱（Ach）的合成和释放，这说明了雌激素与胆碱能神经系统的调节有关。雌激素在基底前脑的胆碱能神经元的研究中，ER与神经营养生长因子（Neurotrophic Growth Factor，NGF）受体共同定位于基底前脑的胆碱能神经元上，雌激素可能是与NGF协同参与胆碱能神经元正常功能的维持［5］。这说明雌激素影响胆碱类神经递质是多方面的，不是单独的影响胆碱类神经递质的水平或效能。

2 神经元层面：雌激素影响海马区神经元的发生

雌激素能促进神经元的神经发生。雌激素通过核受体机制和非核受体机制调节海马突触蛋白的形成和分解，海马对精细学习记忆、立体空间定位功能和认知产生极大影响，同时海马亦是参与情感和自主神经状态调节的重要组织结构［11］。动物实验结果表明，随着大鼠的发情周期起伏，大鼠海马回CA1区锥体细胞树突棘的密度也会发生变化［12］。突触密度的变化可以通过该脑区神经元树突棘的疏密程度反映出来，这说明雌激素可能与突触的形成有关。对发情前期的大鼠，无论是给予内源性还是外源性的雌激素，大鼠海马CA1区锥体细胞树突棘密度均显著增加，在大鼠发情周期内（为期5d），神经元树突棘密度的波动幅度超过30%［13］。对去卵巢大鼠予雌激素治疗，大鼠神经元树突棘密度下降的情况会得到改善［12］。同样，随着大鼠的发情周期起伏，正常大鼠神经元树突棘的密度也会发生波动，正处于发情周期中的大鼠，神经元树突棘密度会逐渐增加；而在发情前期达到高峰之后的大鼠，其神经元树突棘密度会大幅度下降；在发情期结束时，大鼠神经元树突棘密度降到最低点［14］。其可能机制是：雌激素可通过提高NMDA受体水平，从而对锥体细胞树突棘密度带来影响。在CA1区锥体细胞内，雌激素促进NMDA受体调节的反应［15］。体外培养的动物实验［16］结果表明，对给海马细胞予雌激素，发现海马神经元树突棘伸出的丝状假足与周围轴突形成了新的突触联系，这说明雌激素是通过诱导海马神经元生成新的突触小结，而不是在已有的突触联系上继续生成新的连接。另外，海马区域的电生理现象亦对雌激素较为敏感，雌激素不仅可以增强海马的活动，而且还可改变海马神经元的可塑性［17］。

综上所述，雌激素能影响动物的记忆、认知和情绪，雌激素能影响儿茶酚胺类、胆碱类神经递质的水平与效能，雌激素也能调节神经元树突棘的发生。近几年来的研究并没有完全揭示雌激素对中枢系统影响的作用机制，若能完全阐述清楚这一机制，将有助于临床上多种神经系统疾病的治疗和预防。

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［编辑］ 何勇