趋化因子受体CX3CR1与炎症性疾病研究进展

冉琳，任伯绪，龚权（长江大学医学院，湖北 荆州 434023）

趋化因子受体CX3CR1是趋化因子CX3CL1唯一的受体，是一种7次跨膜域G－蛋白偶联受体。正常情况下，机体的自然杀伤细胞（NK细胞），单核细胞，肥大细胞，血小板和效应T细胞膜上均有CX3CR1的表达［1］。根据趋化受体与趋化因子结合的部位不同，将其划分为4类：CX3CR、CXCR1-CXCR5、XCR1、CCR1-CCR9［2］。在外周血中，CX3CR1多位于单核细胞和白细胞的细胞膜上，既参与细胞的趋化作用，也与细胞的粘附作用有关［3］。炎症性细胞从外周循环中到达炎症部位是一个动态的、多步骤的过程，在此过程中，CX3CR1起到了至关重要的作用［4］。因此，趋化因子受体CX3CR1参与了诸多炎性疾病的发生与发展。

1 CX3CR1参与炎症反应的机制

受体CX3CR1与细胞外的趋化因子配体CX3CL1结合，在与特异的趋化因子结合后，趋化因子受体引发钙离子内流而产生细胞趋化反应，从而诱导细胞到生物体的特定部位。CX3CR1参与一些炎症过程主要是通过诱导并招募NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、效应T细胞，使其到达炎症的部位实现的。CX3CR1不仅对这些细胞具有趋化作用，同时由于CX3CR1具有一个特殊的黏蛋白茎结构，CX3CR1还具有很好的粘附炎性细胞的作用，这使得CX3CR1在炎症的发生及发展的病理过程中发挥重要的作用。研究表明，许多疾病的病理改变的发生都与CX3CR1有着密不可分的关联［5］，在类风湿性关节炎［6］、各种急性和慢性肾炎［7］、冠状动脉粥样硬化［8］、肠道慢性炎症［9］、脑神经胶质细胞病变［10］、艾滋病［11］等许多疾病中的炎性细胞粘附，炎性趋化及信号转导都有着密切关系。

2 CX3CR1与炎症性疾病的关联研究

CX3CR1信号通路与炎症的关系已经在许多疾病模型中被证实。在慢性肝脏疾病如慢性丙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化［12］以及艾滋病［13－15］病程中，CX3CL1及其配体CX3CR1的表达上调。Lesnik研究表明，缺乏CX3CR1的小鼠，动脉粥样硬化病变显著减轻，损伤范围较对照组减少了40%以上，尤其是动脉粥样硬化病灶处巨噬细胞的聚集显著减少［16－17］。Furuichi研究表明，通过阻断CX3CR1能显著减轻小鼠肾脏缺血再灌注损伤后的炎症和纤维化，保护肾脏的功能［7］。Fumagalli等研究也表明，CX3CR1基因敲除保护了小鼠缺血所致大脑中动脉闭塞瞬态损伤，原因在于：CX3CR1敲除有效减轻了炎症反应，在此病变过程中，M1巨噬细胞向M2巨噬细胞极化，调控免疫应答由Th1向Th2型转化［18］。也有相反的观点认为，阻断CX3CR1信号能促进炎症的发生与发展，如Aoyama等研究发现：在四氯化碳诱导的肝脏纤维化疾病模型中，与野生型小鼠相比，CX3CR1缺陷的小鼠炎性细胞的招募显著增加，炎性细胞因子如肿瘤坏死因子－α分泌增多，以及T细胞的活化增加。CX3CL1-CX3CR1相互作用抑制炎性枯否氏细胞/巨噬细胞，可能是导致肝脏炎症和纤维化减轻的主要原因［19］。CX3CR1阻断或基因敲除在不同的动物模型和人类疾病中产生了截然不同的结果，可能是由于不同疾病的病理机制不同和巨噬细胞在不同器官表现的多样性所致。

3 CX3CR1参与单核细胞分类的研究进展

研究认为，CX3CR1也可作为单核细胞分群的标志。根据CX3CR1的表达情况可将单核细胞分为CX3CR1高表达群和CX3CR1低表达群，也被称为非经典的单核细胞亚群和经典的单核细胞亚群，进入组织中的单核细胞进一步分化为非经典的巨噬细胞亚群（M2）和经典的巨噬细胞亚群（M1）［20－21］。在外周血中，血液中高表达CX3CR1的单核细胞通常进入非炎症组织巡逻，CX3CR1低表达的单核细胞则是有选择性的到达炎症部位。在没有炎症的情况下，CX3CR1低表达的单核细胞则会返回到骨髓里，并转化成CX3CR1高表达的单核细胞［22］。正常情况下，CX3CR1高表达的单核细胞非常丰富，它们周而复始地沿着血管内壁巡逻，一旦有炎症的信号，就可以迅速溢出并被招募炎症的部位，一般来说，CX3CR1高表达的单核细胞较CX3CR1低表达的单核细胞先到达炎症组织［23］。当CX3CR1敲除后，CX3CR1高表达的单核细胞在血液中的巡逻并被招募到炎症部位的数量减少；同时，CX3CR1低表达的单核细胞被招募到炎症组织的数量也会减少［24］。

4 展望

由于趋化因子受体CX3CR1在炎症性疾病中发挥重要作用，以CX3CR1为靶标治疗相关疾病可能具有重要临床价值。通过阻断CX3CR1信号来治疗炎症性疾病，已经在动物实验和临床前研究中得到了证实，如CX3CR1的拮抗剂在小鼠和人类身上都显示出了良好的抗炎效应［25］。值得一提的是，虽然选择性的阻断CX3CR1，可能有利于限制慢性炎症过程。但是，由于炎症细胞的表型和在机体内的活化都是动态的且非常复杂，阻断CX3CR1信号的在不同的疾病模型中也可能出现截然不同的结果，这就暗示CX3CR1在炎症性疾病作用及机制等，仍需进一步深入研究。

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［编辑］ 刘阳