初治结核病患者抗结核治疗致肝损伤169例临床分析

刘建锋 雷建平 邓群 徐小花 徐华

结核病治疗疗程长，且多种药物联合应用，容易出现药物性肝损伤。药物性肝损伤是抗结核药物所致的常见不良反应之一，常迫使患者停用抗结核药并开始护肝治疗，导致不规则抗结核治疗，影响抗结核治疗效果。笔者分析初治肺结核患者治疗过程中出现药物性肝损伤的临床特点及发病规律，对初治结核病患者开始治疗前的前瞻性分析提供参考。

资料和方法

一、临床资料

我院2011年4月至2012年12月住院治疗的1776例初治结核病患者，对出现抗结核药物所致药物性肝损伤患者169例(发生率9.52%)的临床资料进行统计分析。

二、研究方法

采用回顾性调查分析的方法，查阅住院病历，记录患者一般情况、病史、临床表现、临床检验结果等。

三、诊断标准[1]

(1)患者有口服肝损伤药物病史，用药前肝功能正常，用药1～8周后出现消化道症状、体征或黄疸及过敏表现，检查肝功能异常。血清生化检测显示：血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常上限(upper limits of normal，ULN)或结合胆红素(DBIL)>2倍ULN；血清天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBIL)同时升高，且至少一项>2倍ULN[2]。(2)有肝病史或乙型肝炎表面抗原(HbsAg)阳性者，用药前无症状，肝功能正常。(3)停药后症状好转，部分患者服用同一药物后再次出现肝脏损伤。(4)排除脂肪肝、酒精性肝炎。

四、统计学处理

结 果

一、 药物性肝损伤发生率与患者性别、年龄的关系

1776例初治结核病患者中，男1033例，发生药物性肝损伤者98例，发生率9.49%；女743例，发生药物性肝损伤者71例，发生率9.56%，两者比较差异无统计学意义(χ2=0.0003，P>0.05)。药物性肝损伤发生率与患者的年龄相关，65～岁组患者药物性肝损伤发生率与其他两组比较差异有统计学意义(χ2值分别为8.21和7.71，P值均<0.05)(表1)。

表1 药物性肝损伤发生率与年龄的关系

二、 药物性肝损伤发生率与患者是否合并乙型肝炎病毒感染、是否酗酒及血清白蛋白水平的关系

367例HBsAg阳性患者，117例有酗酒史患者、385例血清白蛋白<28 g/L的患者与HbsAg阴性患者、无酗酒史、血清白蛋白≥28 g/L患者药物性肝损伤发生率比较差异有统计学意义(χ2值分别为110.11、90.13、122.17，P值均<0.05)(表2)。

三、药物性肝损伤发生率与就诊时间、发热、服药时间及过敏反应之间的关系

患者发病后1个月以上开始治疗较发病1个月内即开始治疗的患者药物性肝损伤发生率比较，差异有统计学意义(χ2=12.17，P<0.05)；患者发病后出现发热者与未出现发热者的药物性肝损伤比较，差异有统计学意义(χ2=9.27，P<0.05)；患者服药后出现过敏反应者与未出现过敏反应者药物性肝损伤发生率比较，差异有统计学意义(χ2=92.17，P<0.05)(表3)。

四、不同服药时间发生药物性肝损伤的比较

患者服药2～8周发生肝损伤的患者最多，其构成比为52.07%，其次为服药≤2周内的患者，服药≥8周才发生药物性肝损伤者只占14.79%，三者间比较差异有统计学意义(P值均<0.05)(表4)。

五、不同结核病类型发生药物性肝损伤比较

经不同类型结核病患者药物性肝损伤发生率的两两比较，结核性脑膜炎和血行播撒性肺结核患者药物性肝损伤发生率(分别为36.84%和34.78%)高于其他类型结核病患者；除结核性脑膜炎和血行播撒性肺结核患者外，其余类型患者药物性肝损伤发生率间差异无统计学意义(表5)。

表2 药物性肝损伤发生率与HbsAg、酗酒、血清白蛋白水平的关系

表3 药物性肝损伤发生率与就诊时间、发热及过敏反应之间的关系

表4 169例患者不同服药时间发生药物性肝损伤比较

表5 169例药物性肝损伤发生率与结核病类型的关系

六、169例药物性肝损伤患者合并其他疾病的情况

脑血管病(高血压病、陈旧性脑梗塞、房颤等)25例，糖尿病22例，精神分裂症2例，癫痫病3例，恶性肿瘤3例，甲状腺疾病(亢进或低下)5例，类风湿关节炎12例，慢性阻塞性肺疾病33例。

七、治疗与转归

出现药物性肝损伤后立即停用抗结核药物或停用部分肝损伤较大的药物。要求患者卧床休息，进食清淡的饮食，补充维生素。根据患者病情，酌情选用还原性谷胱甘肽、异甘草酸镁、复方甘草酸苷制剂或糖皮质激素及利胆药物等对症治疗。经积极治疗，169例发生药物性肝损伤的初治结核病患者中116例保肝治疗1个月内，肝功能即恢复到允许再次开始抗结核药治疗(血清生化检测显示：ALT<2倍ULN及DBIL<2倍ULN)，38例保肝治疗1个月以上肝功能恢复到允许再次开始抗结核治疗，继续抗结核治疗，取得满意疗效；反复迁延，多次出现肝功能异常而停止抗结核治疗者5例；出现重症药物性肝损伤患者10例，其中2例转外院进行血液净化-人工肝支持治疗系统治疗。

讨 论

抗结核药物性肝损伤是指在抗结核药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的超敏反应所致的病理过程[2]。抗结核药物性肝损伤危险因素非常复杂[3]，有学者将药物性肝损伤分为中毒性肝损伤和变态反应性肝损伤[3-4]，但抗结核药物导致肝损伤的机制到现在还是无法很准确、清晰地加以解释[5]。有文献报道多药联合高效抗结核治疗至药物性肝损伤的发生率高达17.2%～25.0%[6]，本回顾性研究分析发现初治结核病患者抗结核治疗，药物性肝损伤发生率为9.52%，低于文献报道，考虑与患者及医生在开始抗结核治疗都比较重视，治疗较为规范，检查及时等相关，但发生率仍较高，高于李润泽[7]报道的8.13%的发生率。医生及患者均应高度重视，治疗过程中互相配合，积极沟通，降低药物性肝损伤的发生率。

本组对1776例初治结核病患者抗结核治疗后，出现药物性肝损伤的169例患者进行回顾性分析。发现抗结核药所致药物性肝损伤的发生与患者性别无明显相关性；HbsAg阳性者抗结核治疗后出现药物性肝损伤的发生率较阴性者明显升高；药物性肝损伤患者的年龄分析发现18岁以下及65岁以上者出现药物性肝损伤的概率高于中间年龄段的患者。有文献报道抗结核药物所致药物性肝损伤最常发生在服用杭结核药物3个月内，分别在1～2周和2个月左右出现高峰[8]。本研究发现患者多在服药2～8周内出现药物性肝损伤，可能与此期间患者口服药物较多，且药物在患者体内蓄积达到一定程度，容易产生中毒反应有关；服药2周内出现药物性肝损伤患者例数次之，可能此期处于接触新药物后超敏反应期；而8周以后出现药物性肝损伤的患者最少，可能与患者此时期服药已明显减少，且接触药物时间已足够长，患者已逐渐耐受药物有关。本研究发现各种常见类型结核病出现药物性肝损伤患者中，以血行播散性肺结核及腹腔结核出现药物性肝炎的发生率最高，可能与血行播散性肺结核引起多器官结核病，尤其侵犯肝脏后，肝结核本身引起肝细胞坏死变性，同时也与血行播散性肺结核使用药物剂量较大、种类较多相关；腹腔结核本身亦可能合并肝脏结核，且腹腔结核使用抗结核药亦种类多、剂量偏大，因此更易出现药物性肝损伤；原发性肺结核患者出现药物性肝损伤比例亦较高，但差异并无统计学意义，可能与本组患者例数较少有关。患者抗结核治疗前血白蛋白低于28 g/L者出现药物性肝损伤的明显增加，可能因为患者白蛋白降低后与药物及其代谢产物结合减少至使血中游离的药物及其代谢产物增多，造成药物性肝损伤发生率增加。患者治疗前出现过发热者出现药物性肝炎的概率较未发热者高，考虑可能是患者出现发热后消耗增加，加之患者本身发热后进食减少均导致机体营养状态、体质恶化。患者发病1个月后开始治疗较发病1个月内即开始治疗的患者更易发生药物性肝损伤，可能与患者治疗不及时导致病情逐渐加重相关，因此临床上应主张早发现、早治疗。患者开始抗结核治疗后出现药物过敏反应后出现药物性肝损伤的概率明显增加，考虑与药物过敏本身就可以合并肝脏损伤相关。有酗酒史者药物性肝炎发生率较无酗酒史者明显增高。

综上所述，药物性肝损伤的发生与患者有无HbsAg阳性、有无酗酒史、有无过敏反应、有无发热、有无低蛋白血症均密切相关；药物性肝损伤的发生与患者服药时间、发病至诊治时间及患者自己的年龄均相关。

出现药物性肝损伤后，经停用抗结核药物及对肝功能损伤较大的药物，注意营养休息，加用相关治疗后，大部分能恢复正常，但其中仍有0.40%～1.50%的患者因为严重肝损伤而死亡[9]；且出现药物性肝损伤后往往造成患者不规则治疗，影响疗效，因此对抗结核治疗过程中药物性肝炎的预防尤为重要[3]，对具有上述容易导致药物性肝损伤出现的相关因素的患者，如年老体弱、合并HBsAg阳性、病程长、病情重、有酗酒史、有营养不良等患者，开始抗结核治疗前应加强对症支持治疗，抗结核治疗应尽量选用对肝脏损伤小的药物；治疗8周内勤查肝功能，及时了解肝功能变化，随时调整治疗，可以考虑预防性护肝治疗，做到早预防、早发现，降低药物性肝炎的发生率，保证患者规则治疗，完成疗程，提高结核病的治愈率。

[1] Friedenberg F,JensenG,Gujral N,et al.Serumalbumin is predictive of 30 day survival after pepcutaneous endoscopic gastrostomy.JPEN，1997,21(1)：72-74.

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[6] 杨洪芹，安永茂，李树旺，等.抗结核药物至肝功能异常54例分析.中国防痨杂志，1994,16(3)：136-138.

[7] 李润泽.药物性肝损害的防治.中国实用内科杂志，1989,9(2)：64-66.

[8] 肖东楼，马玙，朱莉贞.抗结核药品不良反应诊疗手册.北京：人民卫生出版社，2010:14-62.

[9] 夏愔愔，詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析.中华结核和呼吸杂志，2007,30(6)：419-423.