急性冠脉综合征患者氯吡格雷抵抗的研究进展

吕海辰，吴鸿谊，葛均波

(复旦大学 附属中山医院 心内科，上海市心血管病研究所，上海200032)

目前，随着对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)研究的深入，抗血小板治疗的地位变得日益重要［1-2］。氯吡格雷(clopidogrel)是一种应用广泛的抗血小板药物，将其与阿司匹林(aspirin)联合使用的治疗方案目前已成为临床上应对ACS 的常规策略。2002年Jaremo 等［3］发现稳定性心绞痛患者在接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)时对相同剂量氯吡格雷的反应性不同;2003年Müller 等［4］发现部分接受PCI 的患者对氯吡格雷无反应，并提出“氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CPGR)”的概念;随后，大量基础和临床研究对该现象进行了报道。本文对近年来国内外在此方面的研究作一综述。

1 氯吡格雷的作用机制

氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类药物，本身并不具备药物活性，其药理作用的发挥，主要依赖于氯吡格雷经肠道吸收后，通过肝脏细胞色素酶P450(CYP450)系统转化为有活性的代谢产物。CYP450中的CYP3A4 和CYP3A5 为同工酶，可将氯吡格雷噻吩环氧化成2 -氧氯吡格雷，后者进一步氧化，打开噻吩环，形成羧基和巯基。该产物可与血小板表面的ADP P2Y12 受体的两个细胞外半胱氨酸残基形成二硫桥，选择性、不可逆地抑制ADP 与该受体的结合，解除ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用，进而增强cAMP 依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白(vasodilator -stimulated phosphoprotein，VASP)的磷酸化过程，抑制ADP 介导的GPIIb/IIIa 受体活化和血小板聚集［5］。研究表明，氯吡格雷的抗血小板聚集作用在一定限度内是剂量和时间依赖的［6］。现普遍认为，该药物的抗血小板作用强于阿司匹林。

2 氯吡格雷抵抗的定义及检测方法

2.1 氯吡格雷抵抗的定义

目前，对于“氯吡格雷抵抗”，尚未形成统一定义，大多数的描述都是经验性的。一般认为的“氯吡格雷抵抗”是指患者在使用常规剂量的氯吡格雷治疗后，经血小板功能试验测定，其血小板功能未能如预期受到有效抑制，即血小板对氯吡格雷缺乏反应或反应降低。亦有学者认为，在使用常规剂量氯吡格雷治疗后，仍反复发生不良心血管事件为氯吡格雷抵抗［7］。

2.2 氯吡格雷抵抗的检测方法

近年来，有关血小板功能的研究发展迅速，评估血小板功能的方法也多种多样。然而迄今为止，针对血小板对氯吡格雷反应性的问题，尚未有公认的检测方法［8］。目前，常用的实验室指标主要包括:

2.2.1 血小板聚集率检测(platelet aggregation test):(1)光密度比浊法(LTA 法):Angiolillo 等［9］利用二磷酸腺苷(ADP)为诱导剂诱导血小板聚集，通过测定血标本透光率变化，评估血小板的受抑制程度，该方法为目前较常用的血小板聚集率检测方式。其评价标准为:口服300 mg 负荷剂量的氯吡格雷后24 h对ADP 诱导的血小板聚集较基线相比降低＜10%［10］，为氯吡格雷抵抗。(2)流式细胞仪(flow cytometry)技术:其原理是应用不同的诱导剂诱导血小板聚集，通过荧光抗体标记血小板，以测定血小板聚集反应前后的血小板数目，用血小板数量的减少程度反映血小板聚集率。目前，常用VASP 的磷酸化作用测定氯吡格雷的抗血小板疗效，通过统计学方法计算用药后VASP 血小板反应指数(VASP platelet reactivity index，VASP PRI)，将VASP PRI ＞50%定义为氯吡格雷抵抗［11-12］。

2.2.2 血小板功能分析仪PFA -100:PFA -100是一种即时血小板功能分析仪，其主要原理是将血小板用激活剂激活后，在高切变率的环境下对其进行功能检测，可测定体外血小板血栓的形成速度，即凝血时间(closure time，CT)。血小板功能分析仪可用于监测抗血小板药物疗效，且重复性好，操作简便，目前报道较多。

2.2.3 VerifyNow 血小板功能检测:VerifyNow 血小板功能检测是一种新型的床旁血小板反应性检测方法。主要原理是，用前列腺素E1 封闭血小板ADP P2Y12 受体后，以ADP(常用20 μmol/L)特异性地激活该受体，诱导血小板发生聚集，然后根据光学比浊法原理测定血小板功能。以此方法获得的参数以P2Y12 反应单位(P2Y12 reaction unit，PRU)表示，常将用药后PRU ＞240 定义为氯吡格雷抵抗，PRU≤240 为正常水平［13］。

2.2.4 血栓弹力图(thrombelastography，TEG):TEG是一种古老的血小板功能描记方法，目前仍应用于临床［14］。现常以ADP 等诱导剂诱导血小板活化、聚集，利用磁场的作用检测血凝块强度随时间的变化，进而做出弹力曲线。TEG 可通过血凝块生成速率、其强度和稳定性等方面对整个的凝血过程作以综合评价，且操作较为简便，目前已成为新的研究热点。

2.2.5 血小板激活标志物的检测:血小板活化后表达或通过变构作用显露出的不同于静止状态的表面标志蛋白或抗原，可视为其活化的血浆标志物，如GP IIb/IIIa(CD41/61)的PACl 表位、P - 选择素(P-selectin)、被激活的纤维蛋白原等。对前述标志物进行检测可直接或间接地反映血小板的功能状态，进而测算氯吡格雷对血小板的抑制效率。

3 氯吡格雷抵抗的机制

氯吡格雷抵抗的发生机制尚不完全明确，目前认为是多个内在和外在因素综合作用的结果。现报道较多的内在因素为基因多态性，此外还包括ADP的释放增加和其他血小板聚集途径(如胶原、凝血酶、血栓素等)的上调等;外在因素则多与临床实践密切相关，主要有药物间相互作用、药物剂量不足、不适当的适应证或给药方式以及患者的依从性欠佳等。

3.1 基因多态性

3.1.1 ABCB1 基因:ABCB1 基因与P -糖蛋白的表达密切相关，后者可调控氯吡格雷在小肠的吸收，使其在常规剂量下不能达到相应的血药浓度。Taubert 等［15］通过研究不同负荷剂量的氯吡格雷应用后，氯吡格雷的活性代谢产物的血药浓度-时间曲线下面积(area under concentration - time curve，AUC)发现，ABCB1 的3435T 多态性可明显影响氯吡格雷在消化道的吸收，进而影响氯吡格雷的血药浓度及其向活性代谢产物的转化。Jessica 等［16］则报道，ABCB1 基因在两个突变型(3435T/T)等位基因携带的患者中，不良心血管事件的发生率明显升高。

3.1.2 CYP2C19 基因:氯吡格雷在CYP450 中的氧化过程需要CYP2C19 基因产物的介导。目前报道较多的是CYP2C19 基因的* 2、* 3 和* 17 突变，其中前两者对氯吡格雷的效应有削弱作用，尤以* 2突变为甚。在应用常规剂量的氯吡格雷治疗后，* 2突变的携带者血小板反应性显著高于非携带者［17］，且该类患者接受PCI 治疗的不良心血管事件(心肌梗死、心脏性死亡、缺血性卒中等)发生率显著增加，同时是PCI 后1月内支架内血栓形成(stent thrombosis，ST)的独立危险因素;吴鸿宜等［18］则认为，国人* 2 和* 3 基因携带者对氯吡格雷的反应较差，但该突变是否与患者的临床预后相关尚值得商榷。相反，CYP2C19 * 17 突变则对氯吡格雷向活性代谢产物的转化有增强作用［19-20］，* 17 基因携带者比非突变基因携带者对氯吡格雷的反应性更好，但应用氯吡格雷后的出血风险也更大。

3.1.3 P2Y12 基因:P2Y12 基因是噻吩并吡啶类药物的作用受体，其数量和功能可直接影响氯吡格雷药物作用的发挥。Fontana 等［21］报道，P2Y12 基因型为H1/H1、H1/H2、H2/H2 的3 组患者ADP 诱导的血小板聚集率分别为34.7%，67.9%和82.4%，差异有明显统计学意义;此外，在外周血管疾病患者中，H2 基因携带者数量明显高于对照组，提示H2基因可能与血栓栓塞性疾病的发生有关，其发生冠心病的风险也会增加。

3.1.4 CYP3A4 及CYP3A5 基因:CYP3A4 及CYP3A5基因所编码的蛋白是氯吡格雷生物转化过程中的关键酶，然而二者的基因多态性是否与氯吡格雷抵抗直接相关尚存在争议。有报道指出，CYP3A4 和CYP3A5 基因的多态性与氯吡格雷抵抗的发生有关，后者还是动脉粥样硬化患者发生缺血性心血管事件的独立危险因素［22］;然而，亦有学者持相反观点，认为CYP3A4 和CYP3A5 基因的多态性与氯吡格雷抵抗的发生并不存在明显的统计学关联［23］。

除上述各单基因多态性可能与氯吡格雷抵抗的发生相关外，共存的基因多态性也可能是造成部分患者对氯吡格雷反应欠佳的重要原因［24］。然而，迄今尚未有某项研究能完整地阐明基因多态性与氯吡格雷抵抗之间的关系，故有待于进一步深入研究。

3.2 剂量因素及患者的依从性

临床资料表明，常用剂量的氯吡格雷可使ADP诱导的血小板聚集抑制约50%左右。氯吡格雷1次口服300 mg 后12 h 达到其最大效应，若1 次口服600 mg 则4 h 便可产生相同效果，倘若每日1 次口服75 mg，3 ～7 d 后亦能够达到同样作用，说明氯吡格雷的抗血小板作用在一定范围内有剂量和时间的依赖性。需要指出的是，氯吡格雷一次口服超过600 mg 后，其作用效果将不再增加。Cuisset 等［25］认为，相较于常规的300 mg 负荷剂量，600 mg 的负荷剂量对于非ST 段抬高型急性冠脉综合征(non -ST-segment elevation acute coronary syndrome)患者可带来更强的血小板抑制效果和更好的预后;Serebruany［26］则将依从性欠佳所致的药物剂量和给药间隔不确定视为产生氯吡格雷抵抗的罪魁祸首。

3.3 药物间相互作用的影响

上已述及，氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需在CYP450 系统中进行代谢、转化后方能行使其抗血小板聚集的功能。而CYP450 系统也是众多药物代谢的共同途径，因此，其他药物与氯吡格雷的相互作用是不容忽视的。

现已证实，同样需经过CYP3A4 代谢的阿托伐他汀等脂溶性他汀类药物可竞争性抑制氯吡格雷的转化，进而影响其药效的发挥，但未必增加临床终点事件的发生率［27］;而大环内酯类抗生素(如红霉素)、吡咯类抗真菌药(如伊曲康唑)等，可作为CYP3A4 的抑制剂削弱氯吡格雷的抗血小板功能［28］;反之，利福平等CYP3A4 诱导剂则可增强氯吡格雷的作用效果。此外，有报道指出，稳定型冠心病接受PCI 治疗的患者服用氯吡格雷同时服用奥美拉唑等质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)，可使前者的作用效果降低［29］，其机制可能是PPIs削弱了CYP2C19 基因的表达，从而影响了氯吡格雷的生物转化;值得一提的是，同为PPIs 类药物的泮托拉唑和埃索美拉唑则与氯吡格雷药物作用的下降无明显相关性［30］。

另外，可能与氯吡格雷抵抗有关的药物还包括钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等［31］，其相互作用结果和具体机制尚需进一步探讨。

3.4 其他因素

目前有证据表明，患者的个体间差异、体重指数(肥胖)、血脂代谢异常、胰岛素抵抗与糖尿病和吸烟等因素，均与氯吡格雷抵抗的发生存在一定关系［32］。需要指出的是，相比非吸烟者，吸烟的冠心病患者对氯吡格雷的反应性更好［10］，使用氯吡格雷可更显著地降低心肌梗死、心脏性死亡及缺血性卒中的发生率［33-34］。

4 氯吡格雷抵抗的防治

4.1 氯吡格雷抵抗的预防

由于氯吡格雷抵抗的形成机制尚不完全明确，亦未有前瞻性研究对如何有效预防氯吡格雷抵抗进行报道，目前氯吡格雷抵抗的预防措施主要包括加强宣教，提高患者的依从性，控制心血管病的高危因素;同时，以积极控制体重、控制血糖、血脂等方式，降低基础血小板反应性。使用氯吡格雷治疗时，应充分考虑药物间相互作用，如适当减少阿托伐他汀、红霉素等CYP3A4 抑制剂的使用等。

4.2 氯吡格雷抵抗的识别

上已述及多种血小板功能的检测方式，均可用于氯吡格雷抵抗的识别。Dziewierz 等［35］通过研究发现，在使用负荷剂量的氯吡格雷6 h 后，便可通过测定血小板聚集率与抑制率了解患者对氯吡格雷的反应性，可为临床实践提供相应参考。

4.3 氯吡格雷抵抗的处理

4.3.1 增加药物剂量:氯吡格雷的标准剂量为300 mg 负荷量随后75 mg/d 维持，有文献报道600 mg负荷量继之以150 mg/d 维持量的用药策略或可使近50%的因非ST 抬高型急性冠脉综合征接受冠脉支架植入的患者摆脱氯吡格雷抵抗［12，36］;亦有学者主张，将CYP2C19 基因携带的稳定性冠心病患者的氯吡格雷维持量提升至225 ～300 mg/d 可以达到与标准剂量相同的血小板抑制水平［37］。需要注意的是，药物剂量的提高或可增加患者出血性事件的发生率，这也是临床实践中值得权衡的重要问题。

4.3.2 换用新型抗血小板药物:普拉格雷(prasugrel)是一种新型的快速激活的噻吩并吡啶类抗血小板药物［16］，因其在CYP450 系统中代谢时不需要CYP2C19 的参与，故可成为由CYP2C19 突变引起氯吡格雷抵抗患者的理想替代药物;此外，普拉格雷具有比氯吡格雷更好的抑制血小板功能的效果，且个体间差异小、出血性事件的发生率并未明显提高。再者，替格瑞洛(ticagrelor)和坎格雷洛(cangrelor)也可能成为理想的选择。临床试验证实，前者应用于ACS 患者时可具有比氯吡格雷更好的抗血小板效果及预后［16］。

4.3.3 联合其他抗血小板药物:Aǐnetdinova 等［38］认为，阿司匹林、氯吡格雷分别使用及两药联用发生药物抵抗的概率分别为25.7%、17.1%和5.7%，故二者联合使用可显著降低药物抵抗的发生率，改善患者预后，目前这一方法已广泛应用于临床。西洛他唑(cilostazol)则是另一个不错的选择［36］，有学者认为CYP2C19 基因突变的患者接受PCI 治疗后应用西洛他唑联合氯吡格雷治疗比单纯提高后者剂量要获益更多［39］。除此之外，血小板GP IIb/IIIa 受体拮抗剂可直接作用于血小板活化、粘附、聚集的最后通路，将替罗非班(tirofiban)等药物与氯吡格雷配伍使用，也可能会对氯吡格雷抵抗的解除产生良好效果［40］。

5 结 语

综上所述，氯吡格雷抵抗是一种较为常见、发生机制不完全明确、处理较为繁杂的临床现象，它的发生给部分冠心病患者的治疗带来了一定困扰。目前，迫切需要统一的评估标准对其进行界定;同时，其确切的发生机制仍然存疑，合理的处置方案尚需探讨。相信，随着科学的发展以及对氯吡格雷抵抗这一现象的进一步深入研究，防治氯吡格雷抵抗的有效方法在不久的将来可望应用于临床实践，使广大患者受益［36］。

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