肾脏发育进化与组织再生

张　炯　综述　刘志红　审校

肾脏损伤后的再生现象广泛存在于人类和其他物种[1-3]。人类肾小管损伤后可发生的古老修复方式在几乎所有物种中存在，该方式即完全的细胞再生修复[4]。这种修复的特征是细胞再生，死亡的肾小管上皮细胞被新生细胞所替代，肾小管结构和功能恢复[4]。除细胞再生修复外，还存在一种再生修复方式为肾单位整体再生，然后者仅存于鱼类和其他低等级物种中[4-6]。

器官发育过程中，复杂的组织结构可出现多种分类细胞和其细胞功能分化[6]。不同种类细胞特有的独自再生方式对维持组织器官整体协调性起到重要作用[6,7]。能够参与所有成熟组织器官再生过程的细胞被称为干细胞(可分化为多种不同细胞亚型)或祖细胞(可向特异靶细胞定向分化)[6-8]。所有多细胞器官中的干细胞均有两个重要特点：一是自我更新复制，即通过细胞周期进行增生复制，产生与其有相同生物学特性的子代；二是能停留在未成熟分化阶段，为后续细胞分化作准备[6-8]。与干细胞类似，祖细胞可进一步分化为一种或多种特定的细胞系，但是不具备或仅具备非常有限的自我增生复制能力[6-8]。一系列研究证实肾脏干细胞和祖细胞在肾脏发育和再生过程中起到非常重要作用[6-9]。我们将汇总近年关于肾脏干细胞和祖细胞在肾脏发育进化和组织再生中的最新研究，了解这类细胞是如何保守地遗传在人类和哺乳类动物肾脏中的；在肾脏复杂的形成过程及损伤后修复过程中，祖细胞系统又是如何调控参与了细胞、组织再生过程的。

本综述涉及相关名词解释见表1。

表1　名词解释

肾脏的发育进化

了解肾脏的发育进化过程，尤其是哺乳类动物肾脏在外界环境干预情况下是如何进化、发展至今天的复杂结构，对于研究肾脏再生学非常重要。最早的原始的脊椎动物生活在与自生细胞外液成分相同的含盐水环境中，因此这些生物能够自由摄取周围海水而不影响体内环境的组成成分。早期的脊椎动物鱼类在进化过程中产生了排泄类器官，其主要作用是维持水生环境中渗透压的变化，并发育形成了现在称之为肾小球的一组血管丛，能够滤过出自身血液中过多的水分[10]。

早在五亿年前，即有现在认为的功能性肾脏的原始鱼类，诸如七鳃鳗和盲鳗出现了早期肾单位结构，表现为单个巨大的肾单位排泄系统——前肾，滤过体腔中溶于水的代谢废物和多于水分 (图1A)。随后，更高级鱼类，如硬骨鱼和鲨鱼分支动物肾单位就复杂许多。此类生物幼年阶段，早期肾单位仍保留低等生物特点，但是成年后，原来的前肾肾单位完全被一个新的高级排泄系统所替代——中肾(图1B)[9,10]。

大约三亿四千万年前，部分鱼类向两栖类动物进化。两栖类动物凭借肺脏可离开水环境生存，但是又必须回到水中繁殖，因为其卵就像鱼类的卵一样柔软，且必须保持在潮湿环境中； 类似高级鱼类，两栖动物首先发育一组前肾肾单位，随后经过变态发育，成虫阶段被中肾所替代(图1)。同期，一类能够完全生活在陆地上的动物，即昆虫登上了物种进化史舞台[10]。这类小体积的动物意味着它们仅需要一个简单的排泄器官。的确，昆虫类动物尿液的产生依靠主动转运方式，而不是压力下驱动的超滤和选择性的重吸收[11]。

从大约3亿年前到6 500万年前，是生命现象大规模从水中向陆地转移时期，爬行类动物是此期的主角，而促成此类物种繁衍的就是蛋的出现。与卵不同，蛋具有坚硬的外壳和内含羊水的生命支持系统，从而让胚胎生活在类似水的环境中[10]。爬行类动物肾脏早期发育兼具鱼类和两栖类动物特点，即胚胎期肾脏发育经历了前肾和中肾；从孵育出生到个体成熟，这类早期肾脏逐渐退化，并被一个全新的更高级排泄器官替代——后肾(图1C)。

原始的哺乳类动物和鸟类的出现时间大约是1 700万年前[10]。哺乳类、鸟类和爬行类动物统属羊膜动物。鸟类也需要具有坚硬外壳的蛋来保护和孕育子代；哺乳类则更进一步进化，具有更高级的孕育系统即子宫，保证胚胎在体内近似原始物种一样的水环境中发育[10]。鸟类和哺乳类动物一样，不论是蛋，还是子宫，胚胎发育期先后经历前肾和中肾，随后这些器官退化，取而代之的是发育成熟的后肾(图1C)。值得注意的是，有别于爬行类动物，鸟类和哺乳类动物均进化修饰了后肾成熟肾单位结构，产生了一种新的位于近端肾小管和远端肾小管之间的发夹环，称亨利氏袢。亨利氏袢的形成产生了尿液循环过程中的一个渗透梯度变化，以便于集合管对水的重吸收和尿液浓缩[10]。

图1　肾脏的发育进化[10]

肾单位的发育进化

尽管不断变化的外界环境和脊椎动物体态差异，导致了不同物种间肾脏形态和内部组织结构有所不同，但是肾脏的基本结构——肾单位的发育进化过程在不同物种间是相似的、保守的、逐步高级的。

从鱼类到哺乳类动物，成熟肾脏的发育均起源于中胚层。中肾的间叶质成分通过与上皮组分中肾管相互作用，介导间叶细胞向胚芽顶端聚集，并向上皮细胞分化[9]。这些早期的上皮细胞逐渐形成一个球形结构，即肾小囊；该小囊后续发生内陷、延长生长，形成S形小体。血管向该小体的近端部分浸润生长，形成后来的肾小球丝球体；与此同时，S形小体的中部和远端与尿囊胚芽部相连，形成一个单一的、连续的，由上皮细胞组成的管腔。这些位于S形小体中部和远端的连续分布细胞开始表达肾小管上皮细胞特征性蛋白[12]。肾小管各个节段进行分段分化、发育、延伸，最终形成了连续的近端肾小管和远端肾小管[12]。尿胚芽另一端上皮细胞不断增生、分化，形成了连接肾单位并插入输尿管的集合管[10]。在整个肾脏发育阶段，上述过程不断重复，因此早期肾单位分布于肾脏中心，新的肾单位逐渐向外周拓展。鱼类、两栖类和爬行类动物，在幼年中肾或后肾发育成熟后，后续生命过程中还会不断有新的上述肾单位产生，以适应成年动物体重增加和损伤后修复的需要[10]。

值得注意的是，鸟类和哺乳类动物，类似上述的后肾发育终止在刚出生的时候，围产期不再有新生肾单位，而是独特的亨利氏袢出现并发育成熟[13]。新生的哺乳类动物肾脏中，没有肾脏外髓和内髓的明显分界，也没有髓袢升支细段。出生后，伴随着肾乳头的发生，亨利氏袢的升支细段迅速发育，连接着S3段的近端肾小管和靠近肾小球血管极的远端肾小管。上述大量肾单位的进一步发育使肾脏出现明显的皮质和髓质分区[13]。

肾单位的组织再生

除了亨利氏袢在肾脏发育后期出现外，肾单位的基本组织结构发育贯穿着整个物种进化过程。低等生物不论在胚胎时期，还是成年以后，广泛存在肾单位整体再生现象。高等级物种再生现象只发生在肾单位的节段部位，属于细胞水平再生。近年来，越来越多的研究证实，肾脏干细胞和祖细胞在肾脏进化、发育和细胞再生过程中扮演着重要角色[10]。接下来将进一步详细阐述不同物种，尤其是哺乳类动物肾脏再生特点，及祖细胞系统在肾单位组织再生中的作用。

鱼类鱼类肾脏生发于造血组织，不是一个完全独立的器官，肾单位周围是造血系统的细胞外基质和间质成分[10]。这些来源于造血系统的间质可在肾脏受到损伤后再生新的肾单位[5,14]。Diep等[14]通过肾移植技术研究了成年斑马鱼肾单位是如何再生的，研究者通过庆大霉素注射造成肾单位损伤模型，随后，将带有荧光标记的供肾从头侧植入，新植入的肾脏可新生肾单位，并100%替代原有受损的肾脏区域。鱼类肾脏形成早期过程表达多种转录因子，比如Lhx1/Lim1和Wt1。该作者发现lhx1a:EGFP+(Enhanced green fluorescent protein)细胞具有自我更新能力，提示这类细胞可能是斑马鱼肾脏的干细胞。上述研究证实了斑马鱼肾单位再生初期出现多个聚集的lhx1a：EGFP+细胞聚合体，呈簇的lhx1a：EGFP+细胞聚合体则成功地再生了33%肾单位，而单个的lhx1a：EGFP+细胞聚合体则不能新生完整肾单位。该结果表明，成年斑马鱼新生肾单位需要多种肾脏祖细胞参与进行一系列不同的分化过程[12,14]。Diep等[14]通过对斑马鱼转基因模型进一步研究还发现，lhx1a:EGFP+细胞聚合体是由最初的3～4个lhx1a:EGFP+细胞合并生长，并最终分化为成熟的肾小球囊，表达wt1b。因为wt1b+细胞仍具有进一步分化的能力，但无自我增生、更新复制功能，所以认为这类细胞是肾脏再生过程中的祖细胞。当斑马鱼成年后，lhx1a+细胞则仅限于远端肾小管(图2A)[10]，而wt1b+细胞则分布于肾小球包囊、尿极和近端肾小管。另有研究发现，当斑马鱼足细胞损伤后，wt1b+细胞开始向包囊血管极聚集，提示其可能参与肾小球足细胞损伤后的再生修复过程[15,16]。所以，上述研究表明，成年鱼类(斑马鱼)肾脏具有完全的肾单位再生功能，成熟肾脏中的干细胞和祖细胞参与该过程[14-17]。

昆虫类果蝇的肾脏类似于脊椎动物的肾小管，无肾小球结构[18,19]。果蝇的肾小管系统来源于生发层小管，包括两条上皮管状结构：一条较长的较早发育小管，连接着血液淋巴管中肠；一条较短的发育后期小管，于后肠伴行[18,19]。这种小管有两类细胞组成，一类是肾小管上皮细胞，另一类是临近中胚叶来源的细胞。这些细胞相互作用，通过间充质向上皮转分化促进上皮组织结构形成。该系统中的每部分小管分为四段：起始段、移行段、主段和近段(也称为低位小管和输尿管)[18,19]。Singh等[19]科学家通过基因标记细胞系示踪技术发现，在果蝇低位小管与输尿管连接处散在分布一类具有再生、分化潜能的细胞，能分化出该物种成熟肾脏中所有类型的细胞(图2B)[10,19]。

两栖类尽管尚无两栖类动物肾脏干细胞或祖细胞方面的深入研究报道，但是两栖类动物有着与鱼类相似的基本肾脏组织结构[10]。两栖类动物肾脏已经进化为一个独立的排泄器官，造血系统组织不再散在分布于肾脏间充质组织，而是分布在肾脏外周生发区域[10]。两栖类动物在整个生命过程中均可再生完整的肾单位，该现象甚至可在已经变态发育成熟的青蛙的中肾组织中观察到[20]。

爬行类爬行类动物首次出现了后肾组织结构，但无明显的皮质和髓质分区[10]。成年蓍草多刺蜥蜴[21]和绿海龟[22]等爬行类动物后肾中仍可见与鱼类和两栖类完全一样的肾单位再生方式，新生肾单位来源于成熟肾脏外周生发区。蓍草多刺蜥蜴成年后可不断产生新的肾单位以适应体型增长的需要[21]。这些发现说明，爬行类动物遗传保留了鱼类所具有的持续肾单位再生方式。有意思的是，当肾脏进化至爬行类动物后肾阶段，此种再生现象仍存在。

鸟类鸟类后肾组织有一个显著特点是出现了亨利氏袢，使肾单位呈现放射样分布；集合管和血管丛围绕、伴行在亨利氏袢周围，共同构成了鸟类肾脏的髓质区，肾脏皮髓区分界明显[10]。鸟类出生后肾脏新生肾单位的能力很快丧失，成熟发育的鸟类后肾组织不在具有完整肾单位再生能力，取而代之的是局部细胞水平再生[23]。

哺乳类成年哺乳类动物肾脏均为后肾组织，特点是由亨利氏袢和集合管形成了深髓质区，使肾脏结构类似金字塔或椎体结构；与其他物种还有显著区别的是，哺乳类动物肾单位数目一定，基本上与动物自身体重呈比例[10]。哺乳类动物大约在出生前后即停止新生肾单位，但是遗传保留着由肾脏干细胞和祖细胞参与的细胞水平的再生，起到维持局部组织结构和损伤后修复的功能。

图2　各类物种肾脏祖细胞的分布[10，14，19，36-39]

啮齿类最近越来越多研究证明，啮齿类动物肾脏存在祖细胞。Kobayashi等[24]通过建立同源转录因子Six2基因标记细胞系示踪技术发现，肾脏祖细胞群位于后肾间充质组织，在肾脏胚胎发育过程中可新生肾小囊、S形肾小体，并分化出皮质肾单位多种上皮类细胞，包括足细胞、近端和远端肾小管上皮细胞、连接管上皮细胞，但不参与形成间质细胞、血管细胞和集合管细胞。Barker等[25]发现富亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体5(Lgr5)是S形小体期肾脏祖细胞的一个标志物，该类祖细胞主要参与肾小管升支粗段，远端小管回旋部及连接管的形成。虽然一些科学家推断成熟肾脏祖细胞位于肾间质或集合管区域[26-28]。但是，相关的该区域细胞系示踪研究并不能证实。相反，新近的研究发现，当小鼠肾单位受损后，相应的受损细胞可被肾小管或肾单位其他部位上皮细胞进行局部再生修复[29]，这些参与修复过程的细胞被证实是肾脏上皮祖细胞[29-34]，因为这些细胞表达干细胞标志物[31,33]，有克隆和再生能力[29-34]。Humphreys等[35]研究发现，肾小管上皮细胞在缺血损伤后的再生过程中，祖细胞表现的是一种随机分布的增生和再生分化，而非在某一固定区域出现聚集的祖细胞亚群。另外，Langworthy等利用活化T细胞核因子1蛋白(NFATc1)建立了两个基因标记小鼠模型(NFATc1-P2-LacZ和NFATc1-P2-Cre)，同样应用细胞系示踪技术证实小鼠肾脏中有一类表现为对细胞死亡具有很强抵抗性的细胞亚群，可新生肾小管上皮细胞[34]。因此，目前认为，肾小管内存在祖细胞亚群，在肾脏受损过程中不易死亡，可进行自我更新复制，并进一步分化，恢复肾小管上皮细胞数目，修复肾小管组织结构和功能。

其他关于啮齿类动物祖细胞的研究还有，Appel等[36]观察到有一类祖细胞亚群分布于肾小球包囊壁上的壁层细胞中，认为其可能是足细胞特异的祖细胞，细胞系示踪技术显示，位于包囊壁的部分壁层上皮细胞亚群可自我增生复制，并从尿极到血管极逐步分化，最终转变为新生的足细胞。除小鼠外，在成年大鼠肾小球中也发现了肾脏祖细胞存在[37]。Benigni等[37]在包囊上分别发现了三类细胞亚群：幼稚的祖细胞、转分化中的祖细胞(即同时表达祖细胞和足细胞标记物)及壁层足细胞(仅表达足细胞标记物)。当然，也有研究发现位于包囊的壁层上皮祖细胞亚群，向足细胞分化过程中，是从非血管极以外的区域向丝球体移行的[38,39]。

通过啮齿类动物一系列基因标记细胞系示踪技术研究，可以得出结论，哺乳类动物肾脏存在不同种类的祖细胞亚群，这些细胞分布于肾小管和包囊壁，参与了肾脏发育过程和组织损伤后肾小管上皮细胞、肾小球内上皮细胞再生过程(图2C)。

图3　人类肾脏发育过程中的祖细胞系统[10，41-46]

人类研究者利用干细胞标记物CD133[40]和后肾间充质细胞标记物CD24发现并证实人类肾脏存在祖细胞[41]，并发现这些细胞可分化为肾小球内和肾小管上皮细胞(图2C,图3)[10,42-45]。目前研究表明，CD133+/CD24+细胞是肾小管上皮细胞和足细胞共同的祖细胞[46]。在胚胎期，这类肾脏祖细胞位于肾小囊和S形小体[46]，保留了可同时向肾小球和肾小管上皮细胞分化的能力[44]。在接下来的肾小球和近端肾小管发育及最终形成肾皮质区过程中起重要作用。在妊娠第8～9周，由大量间充质成分构成的非成熟后肾期，肾脏祖细胞量达最富集状态；在随后的发育过程中，该类细胞数量又逐渐减少，最终仅占成年人类肾脏固有细胞数量的2%左右[46]。肾脏发育成熟后，该类细胞分布于包囊壁[42,43]和散在于延长后的肾小管中(图2C,图3)[10,44,45]。能分别向肾小球上皮细胞和肾小管上皮细胞分化的祖细胞位于肾小球尿极处，即肾小球上皮和肾小管上皮结合的部位(图3)[10,43]。

作为足细胞的祖细胞，仅存在于包囊壁上，同时表达足细胞和祖细胞相关的分化标志物，此类细胞只能再生足细胞(图3)[10,45]。而肾小管上皮细胞的祖细胞存在于皮质小管中，包括S3节段区域，共表达CD133、CD24和近端肾小管上皮细胞标志物，也只能负责再生新的肾小管上皮细胞(图3)[10,45,46]。目前，有方法将属于肾小管的祖细胞和属于肾小球的祖细胞从包囊壁上区分出来，即前者不表达CD106[45]。位于包囊壁CD106+祖细胞有着向肾小球足细胞和肾小管上皮细胞双向分化的潜能，但是CD106-祖细胞已经出现了肾小管上皮的表型特征，不能向足细胞分化[45]。

此外，利用CD133、CD24分别结合升支粗段细胞标记物Tamm-Horsfall糖蛋白和远端回旋支小管和连接管位置细胞标志物噻嗪类的NaCl协同转运蛋白(NCCT)检测发现，还有部分肾小管祖细胞位于升支初段[47]、远端回旋支和连接管处(图3)[10,45]。尽管部分肾小管祖细胞位于髓质区[47]，但是这些细胞并不共表达亨利氏袢降支细段和升支细段细胞标志物[45]。目前研究尚未发现来源于后肾间充质组织的集合管中有肾小管祖细胞存在[45,47]，而且也未能在亨利氏袢的升支细段发现祖细胞。这些研究提示，亨利氏袢结构在发育过程中一次形成，损伤后可能难以修复[45]。

最近的还有研究证实，人类肾小管祖细胞也有着较强的抗死亡能力[45,46]。尽管肾小管祖细胞仅占成熟肾脏所有肾小管细胞数目的2%，但是这种抗死亡的能力使其存活，可自我更新复制，并参与组织再生[40,46]。不论在急性肾损伤，还是急性肾小管坏死(ATN)和肾移植物功能延迟恢复患者中，均可见肾小管祖细胞增殖现象[40-42,45,48,49]。而且，在ATN患者中，肾小管祖细胞增殖能力与患者的预后有重要关系[49]。

上述一系列的科学研究证实，哺乳类动物肾脏再生已经不像古老的鱼类祖先一样可新生完整肾单位，而是保守地遗传进化了干细胞和祖细胞参与的细胞水平再生[4]。为什么哺乳类动物会丧失再生完整肾单位的能力呢？从进化论的角度来看，哺乳类动物肾单位在长期进化过程中，为了适应环境需要而不断修饰肾脏结构和功能，如出现亨利氏袢，形成皮质和髓质分区，肾脏结构更加复杂；此外，哺乳类动物肾脏进化发展到从胚胎期即开始产生足够数量的肾单位，这点也可能就导致了以后肾单位不可再生的缺陷[10]。哺乳类动物肾脏祖细胞散在分布，目前研究也仅证实不同部位的祖细胞具有向靶细胞定向分化的能力，尚未发现具有全能分化功能的干细胞亚群[10]。

结　　论

物种进化过程中肾脏的发育进化受到外界环境影响，呈现一种保守式的、逐步高级进化模式。肾脏祖细胞系统保守地遗传在各个进化阶段的物种中，在肾脏发育和损伤后起到局部细胞再生和肾单位新生作用。祖细胞参与的细胞再生是哺乳类动物组织再生中的关键环节。研究肾脏祖细胞再生机制，对了解人类肾脏发育进化，研究肾脏再生医学，解决肾脏疾病治疗具有重要的科学意义。

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