新型腹膜透析液影响患者临床预后的Meta分析

王　奕　江　薇　刘　峰　王　俊　张颖莹　马姝琛　严海东　庄守纲　齐华林

腹膜透析(PD)已经成为终末期肾病(ESRD)患者主要的肾脏替代治疗方法之一。研究显示，PD患者的中短期(3～5年)存活率相当或优于血液透析(HD)[1]。限制其长期使用的主要原因在于腹膜结构和功能改变[2]。传统腹膜透析液(PDF)具有酸性(pH 5.0～5.8)、高浓度乳酸盐(30～40 mmol/L)，高渗透压(320～520 mOsm/kg)和高浓度葡萄糖(75.5～214 mmol/L)的特点。这些“非生理”特征，尤其是透析液高温灭菌产生的葡萄糖降解产物(GDP)，不但引起腹膜间皮细胞功能下降、削弱防御能力和促进腹膜纤维化等局部效应，且与肾损伤、动脉粥样硬化和代谢紊乱等全身效应密切相关[3]。这些不良效应进一步促进腹膜炎发生、残余肾功能(RRF)下降和腹膜功能改变，最终导致PD患者和技术存活率下降[2]。因此，调整传统PDF的成分已成为改善患者临床预后的重要措施之一。

新型PDF应具有中性pH、低GDP(NpHLGDP)、碳酸氢盐缓冲液或者非葡萄糖为基础的特征。研究显示，采用NpHLGDPPDF可保护腹膜间皮细胞的生物学活性、功能和改善局部防御能力[3]。我们采用Meta分析方法定量评估其对PD相关腹膜炎、残肾功能及患者和技术存活率等预后因素的影响。

资料与方法

检索策略执行全面的检索策略，不考虑语种、是否出版。文献检索的数据库包括Medline、EMBASE、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)。检索年限均从建库到2014年10月。采用主题词和自由词相结合的方式检索所有NpHLGDPPDF用于终末期肾病患者PD的随机对照研究(RCT)。检索策略为“peritoneal dialysis” and “biocompatible solutions or neutral ph or low glucose degradation products or bicarbonate” and “lactate or conventional peritoneal dialysis solutions” and “randomized controlled trials”。两名作者对所有检索到的文章摘要进行评议，选出相关的研究并查找全文。通过E-mail联系纳入研究的作者，进一步了解研究的方法并获取相关数据。另外，手工检索相关综述的参考文献。

研究筛选每个研究由两位作者根据入选的标准进行独立评估。入选标准：(1)平行RCT；(2)年龄>18岁的ESRD患者；(3)使用NpHLGDPPDF。排除标准：(1)随机交叉对照研究(Conchrane手册5.2.0建议)；(2)随访时间<6月。同一个或研究对象重叠的研究超过一次以上发表，根据Meta分析所需选择资料完整的文献。

资料提取由两位作者根据研究入选的标准独立评估每一篇文献并提取资料。采用统一的方法记录每个研究的以下特征包括研究特点(研究设计、研究时间、样本大小、随访时间)、受试者特征(年龄、男性比例、种族、糖尿病比例)、干预特征[透析模式、是否首次透析、NpHLGDPPDF类型及是否使用血管紧张素转化酶抑制/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)及利尿剂]及临床预后。

临床预后主要指标：RRF[尿量及肾小球滤过率(GFR)]、PD相关腹膜炎及技术失败率、患者死亡率。技术失败率定义为PD患者因反复腹膜炎、腹膜渗漏等机械故障拔管或转为血液透析。如果两位作者有分歧，通过讨论或向第三位研究者咨询解决。

研究质量评估由两位作者独立评估纳入研究偏倚的危险性，按Cochrane偏倚风险评估工具5.2.0，对入选的研究质量进行评估，如有异议，讨论或咨询第三方。评价指标包括：(1)随机分配方法；(2)分配方案是否隐藏；(3)盲法具体措施(是否对临床试验参与者或结局指标测量者设盲)；(4)结果数据是否完整；(5)是否选择性报道结果；(6)是否有其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对上述6条做出“低度偏倚”、“高度偏倚”和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。

统计分析采用RevMan 5.2和Stata12.0软件进行统计分析。计量资料采用加权平均差(WMD)或标准化平均差(SMD)及其95％可信区间(95％CI)为疗效分析统计量，计数资料采用风险比(RR)及其95％CI为疗效分析统计量。如果研究中计量资料基线值在两组之间存在差异，通过合并治疗前后差值，即基线差的均值和标准差来分析治疗效果；如果研究中未报道基线差的均值和标准差，根据Cochrane手册5.0中提供的公式来推算。如果基线值两组之间无差异，仍采用随访结束时测定的效应量分析；如果研究仅提供两组之间基线差的均值和95％CI，直接进行合并。异质性检验采用卡方检验及I2，当各研究结果不存在异质性时(I2<50％或P>0.10)，采用固定效应模型进行分析；如各研究结果间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，并做Meta回归、亚组分析或敏感性分析探讨异质性的原因；若异质性过大，则行描述性分析。

结　　果

检索结果和入选研究的特征20篇文献[4-23]入选，其中Kim等[8,15,16]、balANZ[9,10]和Fan[12,17]3项研究分别有≥2篇文献，故最终16项研究共1 546例患者入选Meta分析。根据PDF中碱基不同，所有入选研究评估两种NpHLGDPPDF。其中12项研究评估乳酸盐[4,5,7-10,12-21]，3项研究评估碳酸氢盐或碳酸氢盐联合乳酸盐[11,22,23]，1项研究同时使用乳酸盐为碱基的NpHLGDP、艾考糊精和氨基酸PDF[6]。部分研究在评估RRF时GFR单位为l/W，将其换算为ml/min；仅有1项目研究同时采用GFR和尿素清除指数(Kt/v)评估残余肾功能(RRF)[18]，其他研究采用GFR，故Meta分析仅合并GFR；除了Kim等[8,15,16]和Fan[12,17]研究的GFR基线值分别采用MDRD和CG公式计算，其他研究均采用标准方法，即通过测定24h尿液的肌酐和尿素平均值计算。所有入选研究的特征见表1。

表1　入选研究的特征

入选研究的质量评估纳入的16个RCT总体质量较差。仅1项研究对结果测量者实施盲法，7项研究对患者实施盲法；8项研究描述了具体的随机方法；4项研究对分配隐藏方案进行了描述；7项研究数据报告完整。

NpHLGDPPDF对临床预后影响的Meta分析

残余肾功能(RRF)

GFR14项研究共计953例PD患者比较了NpHLGDP与传统PDF治疗对残肾GFR的影响[4-9,11,13,14,17-20,22]，其中6项研究报道治疗前后GFR变化、变化率及下降的斜率[6,8,9,12,14,19]，且Ferndez-Perpén等[11]研究的残余肾小球滤过率(RGFR)基线值存在显著差异，故最终分析对GFR变化的影响。结果显示，使用NpHLGDPPDF未延缓PD患者的RRF下降(SMD 0.07 ml/min，95％CI -0.09～0.23)。Meta回归分析显示，GFR变化仅与入选研究的患者是否为新进入PD有关；而与出版时间、年龄、男性比例、样本数、种族、随访时间、基础GFR、糖尿病比例、透析液种类、ACEI/ARB和利尿剂使用无关。根据PD患者是否为新进入透析进行亚组分析显示，长期PD患者使用NpHLGDPPDF可显著延缓GFR下降(SMD 1.57 ml/min，95％CI 1.22～2.01，图1)。

图1　中性pH、低葡萄糖降解产物腹膜透析液对残余肾功能肾小球滤过率变化的影响

进一步分析14项研究在不同随访时间NpHLGDPPDF对GFR变化的影响。结果显示，随访时间12～24月过程中未发现NpHLGDPPDF在延缓GFR下降中优于传统PDF，但随着随访时间延长，有延缓GFR下降的趋势，即12月(SMD -0.01 ml/min，95％CI-0.12～0.10)、18月(SMD 0.12 ml/min，95％CI -0.43～0.67)、24月或以上(SMD 0.21 ml/min，95％CI -0.15～0.58)。

尿量8项研究共计699例PD患者比较NpHLGDP与传统PDF对尿量的影响[4-9,18,19]。结果显示，NpHLGDPPDF组的尿量显著高于传统PDF(MD 131 ml，95％CI 64～197)。

全因死亡率11项研究共计1 128例PD患者比较NpHLGDP与传统PDF对全因死亡率的影响[4-9,11,13,14,17,18]。结果显示，NpHLGDPPDF可使PD患者死亡风险降低26％(图2)，但未达到统计学差异。

图2　中性pH、低葡萄糖降解产物腹膜透析液对患者全因死亡率的影响

技术失败率11项研究共计1 128例PD患者比较NpHLGDP与传统PDF对技术失败率的影响[4-9,11,13,14,17,18]。结果显示，NpHLGDPPDF未能降低PD患者技术失败率(图3)。

图3　中性pH、低葡萄糖降解产物腹膜透析液对腹膜透析技术失败率的影响

腹膜炎的发生9项研究共计727例PD患者比较NpHLGDP与传统PDF对腹膜炎发生率的影响[6,10,11,13,14,19,21-23]。结果显示，NpHLGDPPDF可使腹膜炎发生的相对风险降低16％(RR 0.84，95％ 0.67～1.05，P=0.13)，但无统计学差异(图4)。Meta回归分析显示，腹膜炎发生率与样本数有关，且随着样本数的增大，NpHLGDPPDF组的腹膜炎发生率下降；与是否使用ACEI/ARB及种族有关。亚组分析显示，在使用ACEI/ARB的研究中[6,10,22]，NpHLGDPPDF可使腹膜炎发生风险下降33％(RR 0.67，95％ 0.50～0.90)；亚裔使用NpHLGDPPDF可使腹膜炎发生风险降低43％(RR 0.57，95％ 0.33～0.99)[6,19]。

图4　中性pH、低葡萄糖降解产物腹膜透析液对患者腹膜炎发生率的影响

讨　　论

本研究与传统PDF相比，NpHLGDPPDF尽管未能延缓GFR下降速度，但能维持高水平尿量，且随着随访时间延长有减缓GFR下降速度的趋势；未能降低PD技术失败率和全因死亡率等关键结局指标；NpHLGDPPDF可降低腹膜炎发生的相对风险16％(P=0.13)。进一步亚组分析显示与种族有关，亚裔使用NpHLGDPPDF后腹膜炎发生的相对风险可降低43％。

RRF是评估PD患者生存率的一个重要指标，保护RRF已成为PD治疗的重要策略之一。GFR、尿量和无尿发生率是评价RRF的主要指标。本研究显示，NpHLGDPPDF能维持高水平的尿量，且随着随访时间的延长，有减缓GFR下降速度的趋势；长期PD患者使用NpHLGDPPDF可显著延缓GFR下降的速度。balANZ研究[10]则显示NpHLGDPPDF可降低无尿的发生率。这些结果均提示，NpHLGDPPDF可能保护RRF。体外研究显示，GDP在诱导肾细胞凋亡、加速肾小球硬化中发挥重要作用[24]，提示NpHLGDPPDF可保护RRF。但由于入选研究采用的NpHLGDPPDF中GDP浓度变异很大；入选的PD患者既有新进入者也有长期透析者；多数研究(balANZ除外)均未考虑随访期间GFR的非线性变化趋势等原因造成了评价结果的不一致。

腹膜炎仍然是PD患者最常见的并发症，也是导致PD技术失败的主要原因。使用传统PDF患者的腹膜常发现异常白细胞聚集、细胞吞噬功能下降及腹膜免疫力受损，部分原因可能与使用生物不相容的传统PDF有关[2]，而NpHLGDPPDF可显著增加腹腔巨噬细胞的细胞数目和改善吞噬功能[25]。本研究显示，生物相容性好的NpHLGDPPDF有降低腹膜炎发生的趋势，且Meta回归分析显示随着样本数的增大，NpHLGDPPDF组的腹膜炎发生率下降。入选研究中小样本、低效能的研究未发现生物相容性NpHLGDPPDF降低腹膜炎发生的益处，而样本量最大、质量最高的balANZ研究结果显示，NpHLGDPPDF可使腹膜炎发生率降低36％。同样，在Traneus等[26]的扩展研究也得到证实。根据种族进行亚组分析，亚裔PD患者使用NpHLGDPPDF后感染发生率明显下降。有研究显示，PD患者腹膜炎发生存在种族差异，亚裔腹膜炎发生率明显低于白种人[27]。该研究认为中国人腹膜炎感染率低的主要原因可能与研究人群健康状况较好，APD普及率低有关。有报道显示，CAPD罹患腹膜炎风险低于APD(RR 0.939)[28]。根据是否使用ACEI/ARB进行亚组分析，使用ACEI/ARB的NpHLGDPPDF组腹膜炎发生率显著下降[6,10,14]。基础研究显示，传统非生物相容性腹透液中的高糖、低pH和GDP可通过激活腹膜间皮细胞的肾素血管紧张素系统损伤腹膜；使用ACEI/ARB可减轻腹膜炎症反应和损伤，改善局部免疫功能[29]。但在临床研究中尚未证实ACEI/ARB是否能减少腹膜炎的发生。因此，未来的研究应该增大样本数，亚裔人群使用有独特的优势，并建议联合使用ACEI/ARB。

尽管NpHLGDPPDF维持高水平尿量，且随着随访时间延长有延缓GFR下降的趋势及降低腹膜炎发生的趋势。但这些优势未能转化为全因死亡率和技术失败率的降低。由于入选研究事件数少、随访时间短(大部分研究仅为1年)，且均未被作为主要终点事件，降低Meta分析的效能，故采纳该结果要慎重。

本研究方法学遵从Cochrane图书馆的推荐意见，纳入所有出版的平行对照RCT，并收集研究中NpHLGDPPDF的所有临床预后指标。根据入选研究提供的数据，并考虑到连续性数据基线水平的差异，采用基线差评估所有入选研究在不同随访时间的GFR；并采用Meta回归和亚组分析探讨异质性原因。既往发表的一项Meta分析与本研究类似，但有以下不同：(1)入选研究中包含随机交叉对照研究，由于自身方法学缺陷及Cochrane图书馆建议，在本研究中未入选；(2)由于发表时间和检索不全面，部分研究[4,5]未能入选；(3)连续性数据未考虑到基线差异，例如GFR[11]；(4)资料合并时数据提取有缺陷，如腹膜炎发生率[8,23]；(5)未采用Meta回归和亚组分析探讨异质性原因；(6)多个研究报道治疗前后GFR变化、斜率和下降速度，结合基线值不同，故本研究采用GFR变化评价RRF比终末测量值更准确，最终结论也不同，即未能延缓GFR下降。基于以上讨论，本研究无论从检索全面还是方法学均优于该系统综述。

本分析尚存在以下不足：(1)入选研究总体质量偏差。纳入的研究均未采用双盲法可能存在选择性偏倚；(2)入选研究样本量小，且8项研究的退出率高于20％；(3)研究随访时间变异大，3月～3年，大部分研究随访时间仅一年，导致关键结局指标如死亡、技术失败等发生差异大，降低研究效能；(4)仅2项研究[9,22]比较两种PDF的副作用，存在报道偏倚；(5)分析关键指标时发现研究间异质性大，如GFR的变化，且未找到异质性的原因；(6)连续性资料Meta分析方法学本身的缺陷，例如合并分析时采用终末测量还是基线差，目前尚无一致的结论。以上这些不足削弱该研究结论的强度。

总之，本研究显示，NpHLGDPPDF尽管未能延缓GFR下降速度，但是能维持高水平尿量，且随着随访时间延长有减缓GFR下降速度的趋势；有降低腹膜炎发生的趋势，且亚裔使用后腹膜炎发生的相对风险可显著降低。然而，我们的研究还需大样本、双育、多中心的RCT来证实。

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