三氯蔗糖－6－乙酸酯的制备

谷正艳，常 虹，齐 欣，曹世嘉，耿蔚华

（1.天津大学理学院，天津300072；2.天津北方食品有限公司，天津300350）

三氯蔗糖是一种白色粉末状固体，极易溶于水，在酸性溶液中化学稳定性高，由于其甜味纯正，甜度是蔗糖的600倍［1］，不产生热能，不引起龋齿，而且经过长达10年的药理、毒理、生理理化等严格实验，证明三氯蔗糖对人是安全的［2－4］，因而具有广阔的应用前景。三氯蔗糖－6－乙酸酯是蔗糖－6－乙酸酯与Vilsimier试剂的氯化产物，也是合成三氯蔗糖的重要中间体。

目前，国内外文献报道的三氯蔗糖－6－乙酸酯的合成方法主要通过蔗糖－6－乙酸酯与氯化试剂反应得到。蔗糖－6－乙酸酯分子中有7个羟基，一般反应活性顺序为：6′－OH＞4－OH＞1′－OH＞2－OH＞3，3′，4′－OH，伯羟基的活性大于仲羟基，故氯化时的选择性是影响收率的主要因素。不同氯化试剂的反应选择性及机理不同，可以分为两种类型：（1）氯化亚砜／吡啶。这种类型以吡啶作溶剂、氯化亚砜作氯化剂、1，1，2－三氯乙烷［5］或三苯氧磷［6］为辅助溶剂，优点是反应时间短、操作简便易行、反应条件温和、收率较高，缺点是吡啶具有恶臭气味且高度易燃、安全性低、价格高，不适合工业化生产。（2）Vilsimier试剂［由无机氯化物与N，N－二甲基甲酰胺（DMF）反应，在低温下重结晶制得［7］的一种选择性很强的氯化试剂］。这种类型反应步骤较多，收率较低。实际操作中也可以直接向蔗糖－6－乙酸酯的DMF溶液中通入光气或滴加氯化亚砜进行反应，在此过程中会放出CO2、SO2等气体［7］，促使反应向正反应方向移动，是较为理想的方法。使用光气时三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率较高，但光气剧毒，化学性质不稳定，遇水迅速水解，危险性大；使用氯化亚砜时反应液较易碳化，致使收率较低。

为了寻找操作简单、适合工业化生产的制备工艺，作者以异戊醇提纯［8］后的蔗糖－6－乙酸酯为原料，以氯化亚砜和DMF制备的Vilsimier试剂为氯化剂，以1，1，2－三氯乙烷为辅助溶剂，经回流、中和得三氯蔗糖－6－乙酸酯，产物经熔点测定、IR等表征。反应方程式如下：

蔗糖－6－乙酸酯 三氯蔗糖－6－乙酸酯

1 实验

1.1 试剂与仪器

DMF、氯化亚砜、乙酸乙酯、氢氧化钠、甲醇、浓硫酸、1，1，2－三氯乙烷、粉状活性炭，均为市售分析纯；薄层层析硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司。

EYELA N－1100型旋转蒸发仪、PSL－1810型低温磁力搅拌水槽，上海爱朗仪器有限公司；TRACEDSQ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司；Avater 370型傅立叶变换红外光谱仪，美国Nicolet公司；X－6型显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司；Advance 400MHz型核磁共振波谱仪，美国Bruker公司。

1.2 方法

1.2.1 蔗糖－6－乙酸酯的制备

参照文献［9］制备蔗糖－6－乙酸酯。

1.2.2 Vilsimier试剂的制备

在装有机械搅拌、冷凝器、温度计的500mL四口烧瓶中，加入40mL DMF和40mL 1，1，2－三氯乙烷，将其放入低温磁力搅拌水槽中，冷却至0℃以下，缓慢滴加25mL（0.35mol）氯化亚砜，控制温度在0℃以下，滴毕，在0℃下继续搅拌1h，所得溶液即为Vilsimier试剂。

1.2.3 三氯蔗糖－6－乙酸酯的制备

向Vilsimier试剂中缓慢滴加150mL蔗糖－6－乙酸酯的DMF溶液（由0.05mol蔗糖制得），滴加温度控制在0℃以下，滴毕，缓慢升温至69℃（升温过程约1h），保温搅拌1h；再缓慢升温至90℃（升温过程约1h），保温搅拌1h；最后缓慢升温至112℃（升温过程约0.5h），保温搅拌2h。反应结束后，将混合液用冰水浴冷却至20℃以下，加入200mL乙酸乙酯充分搅拌，再加入4mol·L－1的氢氧化钠溶液至pH值为8～9，最后用稀盐酸溶液中和至中性，并搅拌20min左右，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯（100 mL×4）萃取［10］。合并乙酸乙酯层，旋蒸出大部分乙酸乙酯，再加活性炭脱色，过滤，滤液浓缩，得淡黄色浓缩液约16.9g。用乙酸乙酯重结晶，得三氯蔗糖－6－乙酸酯，收率60.2%。

2 结果与讨论

2.1 产物结构表征

2.1.1 熔点测定

用乙酸乙酯重结晶产物2次，得到白色固体三氯蔗糖－6－乙酸酯，测定熔点为74～76℃（文献值76～78℃［11］）。

2.1.2 红外光谱分析

IR，ν，cm－1：3284～3534.8（OH），2910.8～3020.5（C－H），1732.5（C＝O），1445.9（CH2），1371.0（CH3），1051.0～1236.8（C－O），964.9～991.1（C－C），710.3～769.4（C－Cl），样品峰和文献［12］相符。

2.1.3 核磁共振分析

13CNMR（400MHz，CDCl3），δ：92.1，72.0，73.7，69.2，70.4，63.8，63.4，103.8，75.8，74.5，83.6，63.6，171.2，20.7，与文献［13］值一致。

2.2 氯化亚砜用量对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响

设定其它反应条件及物料比同1.2，考察氯化亚砜用量对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响，结果见图1。

图1 氯化亚砜用量对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响Fig.1 Effect of thionyl chloride amount on the yield of sucralose－6－acetate

选择氯化亚砜制备氯化试剂，其最大的优点是反应过程中产生气体，且与DMF生成的Vilsimier试剂分子体积较大，空间位阻较大，而蔗糖－6－乙酸酯所要被取代的4，1′，6′－羟基空间位阻较小，优先被进攻，且氯化亚砜可以经过蒸馏除去。

由图1可以看出，初始阶段三氯蔗糖－6－乙酸酯收率随着氯化亚砜用量的增加而提高；当氯化亚砜与蔗糖－6－乙酸酯的物质的量比为7∶1时，收率达到最大值；继续增加氯化亚砜的用量，收率反而下降，且反应物碳化严重。可能是因为：氯化亚砜用量较少时，生成的一氯、二氯产物较多；而氯化亚砜用量过多时，反应混合物中多氯代蔗糖酯的比例增大，导致反应物易碳化，生成较多黑色物质，影响三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率。因此，选择适宜的n（氯化亚砜）∶n（蔗糖－6－乙酸酯）为7∶1。

2.3 辅助溶剂的种类对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响

由于蔗糖－6－乙酸酯分子中7个羟基的活性不同，与Vilsimier试剂反应时会存在较大的差异，因此，为了得到较高收率的目标产物，需要加入辅助溶剂。由于所要取代的羟基活性不同，因此不同的辅助溶剂对反应温度的要求就不同。通过筛选采用氯代烷烃类化合物1，2－二氯乙烷和1，1，2－三氯乙烷作为蔗糖－6－乙酸酯氯化的辅助溶剂，并考察不同辅助溶剂存在时反应温度对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响，结果见图2。

由图2可知，随着反应温度的升高依次发生一取代、二取代、三取代反应，以1，1，2－三氯乙烷作为辅助溶剂可以提高反应温度，三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率大幅提升，在112℃时达60.2%；但以1，2－二氯乙烷为辅助溶剂时三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率很低，这是因为1，2－二氯乙烷的沸点较低，升温速度不易控制，反应液容易碳化。因此，选择适宜的辅助溶剂为1，1，2－三氯乙烷。

图2 不同辅助溶剂存在下，反应温度对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响Fig.2 Effect of reaction temperature on the yield of sucralose－6－acetate in the presence of different assistant solvents

2.4 反应温度对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响

反应温度可以改变氯化选择性，因此反应温度的选择非常重要。设定其它反应条件及物料比同1.2，考察反应温度对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响，结果见图3。

图3 反应温度对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响Fig.3 Effect of reaction temperature on the yield of sucralose－6－acetate

由图3可以看出，随着反应温度的升高，三氯蔗糖－6－乙酸酯收率不断提高；当反应温度为112℃时，收率达到60.2%；反应温度继续升高时，收率反而降低。这是因为，辅助溶剂1，1，2－三氯乙烷的沸点为114℃，在112℃时反应为回流体系，可以加快反应速率；而超过此温度后，回流速度过快，反应液容易碳化，生成的杂质比较多，三氯蔗糖－6－乙酸酯收率降低。因此，选择适宜的反应温度为112℃。

2.5 反应时间对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响

设定其它反应条件及物料配比同1.2，考察反应时间对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响，结果见图4。

图4 反应时间对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响Fig.4 Effect of reaction time on the yield of sucralose－6－acetate

由图4可以看出，三氯蔗糖－6－乙酸酯收率随反应时间的延长而提高；当反应时间为2.0h时，收率达到最大值；而后再延长反应时间，收率反而降低。这是因为，氯化反应是阶段升温后再保温反应的过程，最后的反应阶段主要生成三氯蔗糖－6－乙酸酯，如果反应时间过长，容易生成多氯取代物，降低三氯蔗糖－6－乙酸酯收率。因此，选择适宜的反应时间为2.0h。

2.6 N，N－二甲基甲酰胺用量对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响

设定其它反应条件及物料比同1.2，考察DMF用量对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响，结果见图5。

图5 DMF用量对三氯蔗糖－6－乙酸酯收率的影响Fig 5 Effect of DMF amount on the yield of sucralose－6－acetate

DMF在反应中既是反应物又是溶剂，其量以满足反应及溶解需要为宜，少则影响反应，容易导致碳化，多则加大了后处理的负担，同时增加了成本。由图5可以看出，DMF体积与蔗糖－6－乙酸酯质量之比为8∶1（mL∶g）时，三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率较高，为60.2%，继续增加DMF用量，三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率提高不明显。

3 结论

以蔗糖－6－乙酸酯为原料，以氯化亚砜和N，N－二甲基甲酰胺制备的Vilsimier试剂为氯化剂，在加热回流条件下合成三氯蔗糖－6－乙酸酯，确定最佳反应条件为：以1，1，2－三氯乙烷为辅助溶剂，n（氯化亚砜）∶n（蔗糖－6－乙酸酯）为7∶1、反应温度为112℃，反应时间为2.0h，V（DMF）∶m（蔗糖－6－乙酸酯）＝8∶1（mL∶g），在此条件下，三氯蔗糖－6－乙酸酯的收率达到60.2%。此方法反应时间短，副产物较少，生产成本低，易于工业化生产，具有良好的应用前景。

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