草乌甲素胶丸辅助硫酸吗啡缓释片治疗中晚期癌痛

李 芳，倪家骧，武百山，唐元章

(首都医科大学附属宣武医院，北京100053)

随着肿瘤发病率逐年增高，中晚期癌痛治疗面临着巨大挑战。中晚期癌痛规范化治疗遵循的主要指南为WHO推荐的三阶梯镇痛原则，阿片类药物(第三阶梯)是控制中重度癌痛的主要用药，控制不佳时，常需要联合用药。非甾体抗炎药(NSAIDs)是目前常用的联合药物，其具有抗感染、止痛作用，但因消化道毒副作用明显，不能大剂量、长期服用［1］。毛茛科乌头属植物龙头乌头(Aconitum Longtounense T.L.Ming)中提取分离出的生物碱——草乌甲素(Bulleyaconitine A)，是一种现代植物药，属于新型第三类镇痛药，具有较强的中枢性抗感染、镇痛作用，其不良反应小，早期主要应用类风湿性关节炎、骨关节炎等非癌性疼痛中，目前其应用范围正逐渐扩大。本研究利用草乌甲素代替NAISDS类药物用于控制中晚期癌痛的联合用药，并评价止痛效果及不良反应发生率，旨在为临床控制中晚期癌痛提高镇痛效果，降低不良的发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从2012年1月—2013年9月在我院疼痛门诊及病房就诊的中晚期癌痛患者中选40例进行分组研究。入选标准:1)临床已确诊的中重度癌痛患者(视觉模拟评分≥4分);2)预期生存时间在

2个月以上;3)患者年龄＞18岁。排除标准:1)对草乌甲素胶丸过敏者;2)有心脏病患者;3)肝肾功能衰竭患者;4)有阿片类药物滥用史，不能配合治疗患者;5)放化疗对疼痛有影响的患者。

1.2 临床分组 将符合上述标准的40例患者平均分为2组:A组20例，包括乳腺癌6例，肺癌6例，肝癌5例，消化道肿瘤3例;男9例，女11例，平均年龄59.4岁;中度疼痛(VAS4-6)14例，重度疼痛(VAS7-10)6例;B组20例，包括乳腺癌5例，肺癌6例，肝癌4例，消化道肿瘤5例;男10例，女10例，平均年龄60.2岁;中度疼痛(VAS4-6)15例，重度疼痛(VAS7-10)5例。入组病例在治疗前3 d停用口服镇痛药，疼痛时均肌肉注射盐酸哌替啶注射液缓解症状;所选病例在接受治疗期间停用其他类型镇痛药。

1.3 治疗方法

1.3.1 A组 口服草乌甲素胶丸(0.4 mg/粒，昆明制药集团股份有限公司生产)，1粒/次2次/d;同时口服硫酸吗啡缓释片(10 mg/片，30 mg/片，萌蒂(中国)制药有限公司)，首次剂量分别按照此前的镇痛药物服用剂量进行换算，2次/d。

1.3.2 B组 口服硫酸吗啡缓释片，首次剂量分别按照此前的镇痛药物服用剂量进行换算，2次/d。共观察4周。疼痛无缓解者在第1次给药后48 h进行滴定，直至疼痛缓解。A组和B组治疗中出现爆发性疼痛时口服吗啡即释片，如24 h解救用药次数超过3次，则将解救药换算成每日常规剂量。观察窗口间隔为1周，共4周。

详细记录2组受试患者平均每日口服吗啡药物剂量及恶心、呕吐，便秘，呼吸抑制，嗜睡、乏力等毒副作用发生情况。在治疗前及治疗2周后分别空腹抽血监测患者血清PGE-2、TNF-α变化。PGE-2检测采用上海酶联生物科技有限公司提供的ELISA试剂盒，TNF-α检测采用上海逸峰生化试剂有限公司试剂盒，具体步骤严格按照说明书进行操作。

1.4 疗效评价 疼痛强度评价采用视觉模拟(VAS)评分:0为无痛，1～3为轻度，4～6为中度，7～10为重度。疗效评定标准采用VAS加权值计算，公式为: (治疗前疼痛强度分值－治疗后疼痛强度分值)/治疗前疼痛分值×100%。显效:≥75%;有效:≥50%;部分有效≥25%;无效＜25%。

1.5 统计学处理 统计数据采用SPSS 15.0统计软件处理，数据用均数±标准差(±s)表示，治疗前后2组间计量数据比较采用双因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组中重度疼痛所需硫酸吗啡缓释片剂量比较见表1。

表1 2组中重度疼痛所需硫酸吗啡缓释片剂量比较(±s，n=20) mg

表1 2组中重度疼痛所需硫酸吗啡缓释片剂量比较(±s，n=20) mg

注:与B组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

组别 1周 2周 3周 4周A组 48±5.0# 52±4.8## 53±3.2## 53±3.0## B组 56±5.2 65±5.0 70±6.2 70±5.8

2.2 2组治疗后镇痛疗效比较 见表2。

表2 2组治疗后镇痛疗效比较(n=20) 例(%)

2.3 2组用药后不良反应比较 见表3。

表3 2组用药后不良反应比较(n=20) 例(%)

2.4 2组血清PGE-2、TNF-α含量变化比较 见表4。

表4 2组血清PGE-2、TNF-α含量变化比较(±s，n=20) pg/mL

表4 2组血清PGE-2、TNF-α含量变化比较(±s，n=20) pg/mL

注:与B组比较，#P＜0.05。

组别PGE-2TNF-α治疗前 治疗后A组 6.73±0.92 4.92±0.74# 10.61±0.97 8.61±0.84治疗前 治疗后# B组 6.69±0.83 6.58±0.68 10.72±0.91 10.15±0.86

3 讨论

本研究将草乌甲素胶丸和硫酸吗啡缓释片联合应用于中晚期癌痛患者，并与单纯硫酸吗啡缓释片镇痛相比较，结果显示:在达到满意镇痛时(VAS＜3)，A组使用硫酸吗啡缓释片剂量明显少于B组，P＜0.05，有统计学意义;同时A组较B组毒副作用明显减少。草乌甲素胶丸减少硫酸吗啡缓释片使用剂量，从而减少了因其继发的毒副作用发生率。

草乌甲素胶丸的主要成分为草乌甲素——二萜比酯生物碱，是一种植物生物碱，临床实践证明具有较强的抗感染、镇痛作用［2］。草乌甲素能拮抗脑内5-羟色胺，抑制PGE2释放以减少对β-内啡肽的抑制，其还可以降低血清TNF-α的水平［3］，缓解疼痛。本实验因考虑到肿瘤患者病情变化较快、影响因素多，只对患者口服药物2周时进行了血清PGE2、TNF-α含量监测，结果发现A组患者2种血清水平较B组明显下降，有统计学意义，与草乌甲素作用机制一致。此外Wang C F等［4］对小鼠实验研究发现单独使用草乌甲素能大大减少神经细胞Na+离子通道电流，有效的抑制了痛觉神经传导，减轻神经病理性疼痛。因此草乌甲素能有效进行中枢性镇痛，其镇痛作用为吗啡的1.75～2.27倍，起效时间比吗啡慢，但维持时间长，无成瘾性;同时具有解热和局部麻醉作用。目前草乌甲素胶丸主要用于治疗风湿性关节炎、肩周炎、肩臂痛、腰背痛、坐骨神经痛等急、慢性疼痛。

Angélica A M等［5］在对此类生物碱研究中发现由于分子结构不同，不同类型生物碱产生的镇痛及毒副作用会有明显不同，草乌甲素较同类——高乌甲素疗效更安全，但也有一定的不良反应发生率［6］，尤其老年患者肾脏排泄减慢，首次服用后未发生不良反应，而在第2次服用后药量在体内蓄积，会发生不良反应。目前我国已采用高效液相色谱法测定草乌甲素胶丸内草乌甲素含量，确保剂量准确，剂型采用片剂或丸剂以缓解针剂局部产生疼痛刺激等不良反应，疗效肯定。

NSAIDs类药物一直做为中重度癌痛治疗中阿片类药物的辅助用药，并起到举足轻重的作用，但其对胃肠道及肾功能不良反应严重影响了使用剂量及应用疗程。张琴等［7］将双氯芬酸和草乌甲素分别应用于大鼠进行分组研究，结果显示，双氯芬酸组胃肠黏膜损伤指数明显高于草乌甲素组，表明与NSAID类的双氯芬酸相比，草乌甲素具有较好的胃肠道安全性。张源潮等［8］临床研究发现草乌甲素胶囊剂与非甾体抗炎镇痛药镇痛效果相似，且药物不良反应较非甾体抗炎镇痛药低，病人对该药的依从性较好。近年来对NSAIDs类［9］引起的心血管和肾脏不良反应引起高度关注，且屡有报道此类不良事件的发生，一些国家甚至呼吁临床慎用或禁用此类药物。草乌甲素与NSAIDs类药物比较显示出明显优势。

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［2］翁伟宇，徐惠南，力弘，等.草乌甲素脂质体的皮肤渗透性及抗炎镇痛作用［J］.中国临床药学杂志，2003，12(3):131.

［3］杨杏林，杨大男，杨清锐，等.草乌甲素的研究进展［J］.医药专论，2013，34(2):80-83.

［4］Wang C F，Gerner P，Schmidt B，et al.Use of Bulleyaconitine A as an Adjuvant for Prolonged Cutaneous Analgesia in the Rat［J］.Anesthesia and Analgesia，2008，107(4):1397-1405.

［5］Angélica A M.Bello-Ramíreza，Alejandro A.Nava-Ocampo.A QSAR analysis of toxicity of Aconitum alkaloids［J］.Fundamental＆Clinical Pharmacology，2004(18):699-704.

［6］李翠红.草乌甲素片致不良反应1例［J］.中医临床研究，2010，2(22):23-24.

［7］张琴，杨秋实，盛剑勇，等.草乌甲素对大鼠胃肠黏膜的影响［J］.中国新药与临床杂志，2011，30(3):193-198.

［8］张源潮，杨清锐，尹宏恩，等.草乌甲素治疗骨关节炎及类风湿关节炎临床观察［J］.中药药理与临床，2000，16(2):43.

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