基于单模肝超声造影图像的呼吸门控法初步研究

张 冀，李琼玲，朱晓琳，李 涛，郑诗强，米永巍，李怡勇，李雅琴

基于单模肝超声造影图像的呼吸门控法初步研究

张 冀，李琼玲，朱晓琳，李 涛，郑诗强，米永巍，李怡勇，李雅琴

目的：针对单模造影图像的成像特点进行呼吸运动校正方法研究，减小单模肝超声造影图像序列定量分析中呼吸运动的影响。方法：采用图像门控法与模板图像迭代配准法对单模肝造影图像序列配准，在10个肝细胞癌超声造影病例上初步探索，提出呼吸运动校正方法的可行性，并验证该方法的有效性。结果：校正后的肝超声造影图像序列所生成的加权过渡时间和参数图的质量比校正前明显提高，校正后帧选择的图像与模板图像的平均相关系数比校正前平均增加0.26±0.15，校正后的图像序列生成的时间-强度曲线拟合的偏差值比校正前平均减少34.47±10.9。结论：该校正方法能提高单模肝超声造影图像序列定量分析的准确性，从而有助于提高肝肿瘤的鉴别诊断效率。

超声造影；单模；呼吸运动；图像配准；肝脏

0 引言

超声造影成像（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是超声造影剂在传统超声成像中的应用。它突破了传统B超图像只能描述结构信息的局限，能通过观察肝脏血流灌注情况对局灶性肝结节进行鉴别诊断，从而可实现对肝脏恶性肿瘤的早期探查[1-2]。超声造影定量分析能帮助医生克服主观评价误差，提高肝癌的诊断率[3-4]，比传统人工观测法高20%以上[5]。一般患者屏气很难超过20 s，而能用于诊断所需观察肝血管相灌注时间远超过最大屏气时间。为了能收集较长时间的超声造影数据，临床医生倾向于患者自由呼吸时进行超声造影。然而，由于呼吸运动影响和缺少有效呼吸运动校正软件，无法对30%的患者超声造影数据进行定量分析[6]，严重阻碍肝肿瘤CEUS的定量分析诊断发展，甚至影响了CEUS的临床应用。因此，有效的超声造影呼吸运动校正方法有助于医生提高肝癌诊治效率，为肿瘤超声造影定量分析诊断发展奠定基础，极具临床应用潜力。

目前，超声造影机主要分为提供双模和单模造影图像的造影机。双模造影图像通常具有造影图像和组织图像，组织图像有助于医生追踪造影图像的目标。本人曾针对双模造影图像提出一种简单快速的呼吸运动校正方法[7]。单模造影图像的造影机只能提供造影图像，而造影图像通常是在反相脉冲谐波成像方式下获得。这种特定的超声造影成像方式使得相邻造影图片之间出现明显的像素灰度差别，致使造影图像配准的难度增大[8]。本研究采用图像门控法与模板图像迭代配准法对造影图像序列配准，并在10个肝细胞癌超声造影病例上初步探索所提出的呼吸运动校正方法可行性，并验证该方法有效性。

1 呼吸运动校正算法

假设患者保持有规律的浅呼吸，呼吸周期设为2 s，视频转换后的图像序列共有n个，n∈{1，2，…，N}。每个序列含有半个呼吸周期的图像张数l（l=6），其中的图像为Ikn，k∈{1，2，…，l}。采用模板图像迭代配准法和图像门控法获取与最佳的扫描参考图像相近呼吸相位的图像，具体流程如图1所示。

图1 校正方法流程

首先，将肝灌注视频转换为帧率为6帧/s的动态图像序列，然后，从肝动脉期图像序列中选择模板图像帧。该图像能够清楚显示肿瘤的轮廓。所有帧和模板通过核大小为3×3的低通高斯滤波器（σ=1.50）以去除斑点噪声，可增强图像配准的鲁棒性[7]。根据先验知识，本研究的感兴趣区域（region of interest，ROI）如图2所示，模板位置由一个矩形框人工选定，左上方的顶点P为搜索范围的起始点。搜索区域设置为20像素×20像素，旋转角度范围为-5～5°（负角度表示逆时针旋转），且可根据肿瘤的大小进行调整。配准时是单个像素进行平移，单角度进行旋转。ROI选定后使用相关系数（correlation coefficient，CC）作为相似性测度，即式中：模板图像和待配准图像大小为m×n；A和B分别为模板图像和待配准图像的灰度值和分别为模板图像和待配准图像的灰度均方值。

图2 超声造影图像序列中搜索范围

采用的图像序列配准方法为模板迭代配准法。模板图像IF来自第n图像序列，分别与前后相邻图像序列配准。从每个配准的图像序列中挑选CC最大的图像作为下一次配准的模板图像，然后分别与模板图像相邻的图像序列配准。同理，直到所有的图像序列均被配准，最后挑选每个配准图像序列中CC最大的图像，由此获取的图像序列为校正后图像序列。

2 材料和方法

2.1 临床病例分析

本实验的配准方法共在10个超声造影临床病例中进行了验证，这10个病例均为原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）（均通过穿刺或手术标本进行病理确诊），各自的编号为1～10图像序列，97～205张。肿瘤平均大小为（41±13）mm（范围为28～58 mm）。患者的年龄为（61±2）岁。

超声检查应用日本东芝公司生产的APPLIO彩色超声诊断仪，探头型号为PVT-375BT，频率为2.5～5.0 MHz。采用Bracco公司造影剂SonoVue，使用前用生理盐水5 mL溶解造影剂冻干粉，浓度为5 mg/mL，振荡混匀后每次造影抽2.4 mL，2～3 s内经肘部浅静脉快速注入。注射后录制32～55 s造影过程。在检查期间，患者被引导尽可能保持有规律的浅呼吸。实时录制造影过程，低机械指数小于0.1，帧率6～12帧/s。当图像开始出现增强后的影像片段用于实验分析。所有程序均采用Matlab编写。

2.2 二维图像序列的视觉评价

由于呼吸运动，超声造影图像中肿瘤的位置会发生偏移，医生采用视觉检查法对比校正前后图像序列中肿瘤的位置来评判校正效果。

2.3 参数成像评价

由造影图像序列生成的参数图能反映出肝肿瘤独特的灌注模式，有助于医生鉴别诊断，则校正后参数成像的质量可用来评价校正的效果[7-8]。曲线拟合所选用的数学灌注模型为一种修正的对数正态分布模型[7]：

式中：O、A、m和s为拟合参数；O为偏移值；A为幅度参数；m和s分别为均值和正态分布自然对数t的标准差。

计算出曲线参数——加权过渡时间和（weighted sum of transit time，WSTT），利用生成的WSTT参数图来评价校正效果。计算公式如下：

式中：tp为时间—强度曲线（time-intensity curves，TIC）峰值Ip对应的时刻；t1为TIC曲线开始上升信号强度I1对应的时刻；t2为TIC曲线开始下降信号强度I2对应的时刻；I1=αIp，I2=βIp，α（0≤α≤1）和β（0≤β≤1）为加权参数，实验参数值为经验值，α= 0.7，β=0.2。

2.4 定量评价方法

2.4.1 相关系数（correlation coefficient，CC）

计算并比较校正后选择的图像与模板图像的平均CC以及校正前对应的图像与模板图像的平均CC。

2.4.2 偏差值（deviation value，DV）

时间—强度曲线拟合的残差，通常用来评价曲线拟合的质量[9]。每条TIC残差生成的DV可以用来度量最初TICs，即C（t）与对应拟合曲线Cf（t）之间的差异。该指数定义为

其中，SSR为残差平方和，且

式中：N为采样点数；t为采样点索引值。

当DV指数太高，曲线拟合的质量下降，相关的灌注参数被认为不可靠。

2.5 统计学分析

3 结果

3.1 二维图像序列的视觉评价

校正前，肿瘤在图像序列中有明显的偏移，如图3（b）所示；校正后，肿瘤在超声图像序列中的位置与校正前偏移量减小，如图3（c）所示。细色线条勾出的均为参考图像中肿瘤的位置，粗色线条勾出的为该图片中肿瘤的位置。注意图中细线与粗线ROI的偏移。

图3 校正前后CEUS序列不同时间的图像

3.2 加权过渡时间和（WSTT)参数图

HCC最常见的增强模式为造影剂的“快进快出”，表明肿瘤大部分的WSTT值比正常肝实质要短。校正后生成的WSTT参数图均反映出上述肿瘤血流灌注特点，而且在校正后图像中的肿瘤轮廓变得更加清楚，彩色编码的灌注信息变得更加丰富（如图4所示）。

注：箭头指向处为肿瘤（a）校正前的参数图

图4 一个HCC的CEUS图像序列生成的WSTT参数图

3.3 相关系数

校正后帧选择的图像与模板图像的平均相关系数以及校正前对应的图像与模板图像的平均相关系数见表1，CC值平均增大了0.20±0.11，增加的范围为0.056～0.411。结果显示，平移和平移加旋转配准校正后的图像与模板的互相关性比校正前的互相关性有明显提高（P＜0.05）。

分别计算进行了平移校正后和平移加旋转校正后的图像与模板的CC（见表1）。结果表明，平移加旋转校正比平移校正的平均CC值均增大，但差异并不显著（P＞0.05）。平移加旋转校正后平均相关系数增加的范围为0.022～0.073，增加的平均值为0.047±0.017。

表1 不同配准方法校正后图像与相似图像以及校正前对应图像分别与模板图像平均相关系数的比较

3.4 偏差值

表2为4个病例校正前与校正后图像序列曲线拟合的DV值。结果显示，校正后的图像序列中的DV值均下降，平均减少48.48±42.15，减少的范围为 5.96～142.35，表明校正后的曲线拟合质量明显提高（P＜0.05）。

表2 校正前与校正后的超声造影成像序列曲线拟合的偏差值

4 讨论和结论

由于单模造影图像序列中相邻图像灰度差异大，配准难度增加，关于该成像模式下图像呼吸运动校正的研究较少。然而，单模造影图像的超声机仍然占有一定市场份额，而且有些医生习惯使用该设备。因此，针对单模造影图像的成像特点进行呼吸运动校正方法研究仍具有一定的必要性，而且促进肝超声造影定量分析的临床应用发展。

早期，Rognin等[10]先采用互信息测度对超声造影图片进行具有3个自由度变换（2个平移和1个旋转）的刚性配准，配准后，还需要一步额外的操作来人工删除肿瘤平面外运动的图片。本文根据呼吸的周期性特点，采用帧选择法选择相近呼吸相位的图像，以提高定量分析的准确性，呼吸周期存在一定个体差异，根据常规值设定其时间。Renault等[8]在基于双模造影图像的呼吸运动校正中，通过从灰度图像序列数据中提取呼吸成分的频率来设定，而单模图像中的呼吸运动成分提取难度较大。研究结果表明，在所设定的呼吸周期时间下，呼吸运动校正后的造影序列定量分析准确度有一定提高。不同的呼吸周期时间设定对呼吸运动校正准确性的影响还值得进一步研究。

本文采用的配准方法为模板迭代配准法，初始模板图像的选择对呼吸运动校正方法的准确性非常重要。由于肝灌注血管相分为动脉相、门脉相和延迟相，动脉相的后期造影图像可以呈现出肝血管的特点，在该时间段图像序列中选择的图像作为模板图像较合适。图像配准采用了简单的平移和旋转，表1结果表明，对序列图像的刚性变换明显提高了校正的准确性。平移加旋转配准后的平均CC值比仅平移配准的平均CC值平均提高了0.047，表明旋转没有明显提高平移配准的效果（P＞0.05）。张冀等[7]在研究双模肝超声造影图像呼吸运动校正时，仅用平移配准灰度图像序列仍获得理想的校正结果。然而，由于本实验采用的病例例数较少，平移加旋转图像配准是否能提高单一平移配准效果还需在更多样本中进行验证。

对超声造影图像序列中呼吸运动校正的评价采用了WSTT参数图质量的评估，WSTT是在平均过渡时间的基础上构建的一种简单的曲线参数。超声造影时肝实质的延迟相持续时间一般较长，超过5 min，这可能与巨噬细胞吞噬微泡有关[9-12]。体外实验发现，肝中特殊的巨噬细胞——枯否细胞吞噬了7.3%的SonoVue[12]，这导致造影剂增强后很难快速消退，使得TIC下坡段时间不易计算。本实验发现，WSTT通过设置的经验参数值能较好地评价HCC超声造影病例呼吸运动的参数图质量，该参数图是否能有效评价其他类型肝肿瘤病例还需进一步实验证明。

由此可见，本文所提出的呼吸运动校正方法简单、实用，具有用户友好性。实验结果表明，它能增加单模肝超声造影图像序列定量分析的准确性，具有一定的临床应用潜力，从而有助于提高肝肿瘤的鉴别诊断效率，但将来还需在更多病例中验证该方法的稳定性。

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（收稿：2014-03-11 修回：2014-06-28）

Respiratory motion gating method based on liver contrast-enhanced ultrasound images of single mode

ZHANG Ji1,LI Qiong-ling2,ZHU Xiao-lin3,LI Tao1,ZHENG Shi-qiang1,MI Yong-wei1,LI Yi-yong1,LI Ya-qin4
(1.Department of Medical Engineering,Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Area Command,Wuhan 430070, China;2.School of Biological Science and Medical Engineering,Beihang University,Beijing 100191,China;3.Department of Ultrasonography,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China;4.School of Mathematic&Computer Science,Wuhan Polytechnic University,Wuhan 430070,China)

ObjectiveTo reduce the effects of respiratory motion in the quantitative analysis based on liver contrast-enhanced ultrasound (CEUS)image sequences.MethodsThe image gating method and the iterative registration method using model image were adopted to register liver contrast-enhanced ultrasound image sequences of single mode.The feasibility of the proposed respiratory motion correction method was explored preliminarily using ten hepatocellular carcinomas CEUS cases,and the effectiveness of this method was demonstrated.ResultsAfter correction,the quality of the weighted sum of transit time parametric maps derived from liver CEUS image sequences were improved greatly.Moreover,the mean correlation coefficients between the images from frame selection and model images increased by an average of 0.26±0.15. The deviation values of time-intensity curve fitting derived from CEUS sequences after the correction decreased by an average of 34.47±10.9.ConclusionThe proposed correction method could improve the accuracy of quantitative analysis based on liver CEUS image sequences of single mode,which would help in enhancing the differential diagnosis efficiency of liver tumors.[Chinese Medical Equipment Journal，2014，35（11）：15-18，64]

contrast-enhanced ultrasound;single mode;respiratory motion;image registration;liver

R318；R445

A

1003-8868（2014）11-0015-05

10.7687/J.ISSN1003-8868.2014.11.015

广州军区武汉总医院课题（YZ201424）；国家青年科学基金（81401474）；湖北省教育厅青年创新基金（Q20131706）

张 冀（1978—），女，博士，主管技师，主要从事医学图像处理与分析方面的研究工作，E-mail：zhangji37@163.com。

430070武汉，广州军区武汉总医院医学工程科（张 冀，李涛，郑诗强，米永巍，李怡勇）；100191北京，北京航天航空大学生物与医学工程学院（李琼玲）；300060天津，天津医科大学附属肿瘤医院超声科（朱晓琳）；430070武汉，武汉轻工大学数学与计算机学院（李雅琴）