利拉鲁肽联合胰岛素泵治疗非初诊2型糖尿病的应用前景

刘 霞 张永莉

延安大学附属医院东关分院综合内科，陕西延安716000

利拉鲁肽联合胰岛素泵治疗非初诊2型糖尿病的应用前景

刘 霞 张永莉

延安大学附属医院东关分院综合内科，陕西延安716000

糖尿病主要发病机制是由于胰岛素分泌缺陷和（或）作用障碍引起的一种慢性疾病。糖尿病发病过程极其复杂，目前尚没有找到根治的方法，糖尿病一旦确诊，患者需要终生接受治疗。尤其是非初诊2型糖尿病患者随着病程延长，β细胞功能逐渐减退甚至丧失，治疗的难度系数更高。本文主要阐述了利拉鲁肽和胰岛素泵联合应用治疗非初诊2型糖尿病的治疗研究进展。

非初诊2型糖尿病；利拉鲁肽；胰岛素泵

糖尿病已成为全球公认的危害人们健康的公共问题。尤其是非初发的2型糖尿病其慢性并发症严重影响患者生活质量，给家庭和社会带来沉重的经济负担。多项研究显示[1-2]，β细胞分泌缺陷致使胰岛素分泌减少，α细胞功能障碍导致胰升糖素分泌异常，对糖尿病的发生、发展和其慢性并发症的进展起着至关重要的作用，因此同时解决这两大难题是治疗2型糖尿病的重要靶点。降糖新药利拉鲁肽是通过基因重组技术利用酵母生产的一种长效人胰高糖素样肽1（GLP-1）类似物[3]；胰岛素泵是采用人工智能控制的胰岛素输入装置，能模拟胰岛素生理性分泌模式控制高血糖的一种胰岛素治疗方法[4]。利拉鲁肽和胰岛素泵能够有效地调控胰岛素和胰高血糖素等复杂的病理生理机制。本文就两者联合用于治疗非初发的2型糖尿病方面进行综述。

1 利拉鲁肽联合胰岛素泵应用对血糖的影响

对于糖尿病患者，高血糖使各靶器官严重受损。非初发性2型糖尿病患者随着病情的进展，胰岛β细胞逐渐破坏，导致胰岛素分泌减少，且胰岛β细胞对胰岛素的敏感性降低，同时胰高血糖素分泌异常增高，导致血糖代谢紊乱，进一步使糖化血红蛋白增高。本文对利拉鲁肽联合胰岛素泵是如何影响β、α细胞及糖化血红蛋白，来使血糖平稳控制在生理范围内进行综述。

1.1 利拉鲁肽联合胰岛素泵应用对β细胞的影响

非初发性2型糖尿病患者由于病史较长，β细胞大量破坏，导致高血糖发生。利拉鲁肽通过结合β细胞上的GLP-1受体，活化丝裂原、蛋白激酶（MAPK）[2]和使胰十二指肠同源盒转录因子-1表达增加[5]，促进β细胞新生、分化和增殖来增加β细胞的数量[6-7]，这一点在动物试验得以证实[8-9]。另外利拉鲁肽还可以激活腺苷酸环化酶、下游抗凋亡信号、PI3K/Akt/FoxO1信号通路[10]和介导cAMP反应元件结合蛋白（CREB）来达到抗β细胞凋亡的目的[11]。Matthews等[12]的LEAD研究的荟萃分析中有6项指出，利拉鲁肽能使稳态模型评估-β（HOMA-β）的水平增加，同时使P/IR比值明显降低，来达到使2型糖尿病患者β细胞功能改善的目的。胰岛素泵的工作原理是模拟生理分泌水平来人工地调整餐时胰岛素剂量，能够快速减弱患者的糖毒性和脂毒性[13]，使部分未真正破坏的β细胞得到休息、受损缓解，甚至进一步使β细胞功能恢复正常[14]。更加令人惊喜的是，Lind[15]研究报道，两者联合治疗胰岛素剂量可减少38.9 U，明显改善了胰岛的功能。由此可见利拉鲁肽和胰岛素泵都具有改善β细胞的功能，而且两者联合应用具有协同效应。

1.2 利拉鲁肽联合胰岛素泵应用对α细胞的影响

传统的药物治疗一般只针对β细胞的功能缺陷，而忽视了α细胞对低血糖的反应。首先，胰岛α细胞有胰岛素信号转导系统存在[16]，α细胞通过增加β细胞的代谢活动，cAMP的浓度增高，进而激活cAMP-蛋白激酶途径[17]，胰岛素基因进行转录、表达，刺激和诱导胰岛素分泌[18]，能够有效地降低血糖。利拉鲁肽与GLP-1相似度高达97%[18]，保留了GLP-1表达胰高血糖素原基因的特点，能够作用于α细胞来调节胰高血糖素分泌[19]，有效地抑制胰高血糖素的分泌。其次，GLP-1对胰岛素有抵抗作用，当有低血糖现象发生时，GLP-1对胰高血糖素分泌的抑制作用即消失[19]。LEAD系列研究已表明，利拉鲁肽能够较好地控制空腹血糖，且使低血糖发生的风险性降低[20-21]。可见利拉鲁肽能够有效降低血糖且不增加低血糖发生。胰岛素泵是将胰岛素持续地向患者体内泵入，模拟人体胰岛素的生理需要量来调整胰岛素剂量，使肝糖输出得以维持，从而外周组织对葡萄糖的需求得到满足；使血糖控制在生理范围内，减少低血糖发生的风险[22]。邵发保等[23]研究报道，进行胰岛素泵强化血糖控制的非初发性2型糖尿病患者，血糖控制明显优于多次胰岛素注射的患者。研究表明，两者联用不仅能够控制高血糖，而且不会增加低血糖反应概率[24]和能够更好预防糖尿病心血管疾病的发生[25]，降低糖尿病并发症的发生。

1.3 利拉鲁肽联合胰岛素泵应用对糖化血红蛋白的影响

糖化血红蛋白（HbA1c）作为反映近2～3个月平均血糖和血糖控制水平的金标准已经广泛应用于临床。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和糖尿病控制与并发症研究（DCCT）均证明降低HbA1c，可使糖尿病并发症的发生率降低[26-27]。Stratton等[28]的UKPDS证实：每下降1%平均HbAlc，任何与糖尿病有关的死亡率或终点事件可下降21%。Madsbad等[29]对120例2型糖尿病患者进行连续皮下注射0.75mg的利拉鲁肽12周，糖化血红蛋白水平平均下降了0.75%。Wainstein等[30]研究报道胰岛素泵治疗2型糖尿病，可使HbA1c下降显著。Zhang[31]的研究表明，利拉鲁肽联合胰岛素泵应用于2型糖尿病患者，可能使HbA1c下降。可见利拉鲁肽和胰岛素泵均能使HbA1c下降，并且两者联合应用更能使HbA1c明显下降。对于两者联合应用，现阶段尚且缺乏大宗病例的报道得以证实，需要进一步进行临床研究来明确其疗效。

2 利拉鲁肽联合胰岛素泵应用对体重的影响

肥胖人群中2型糖尿病的发病风险比正常体重人群高2.6倍[32]。Van Gaal等[33]研究报道肥胖和超重可导致血脂代谢紊乱，增加胰岛素抵抗，使血糖控制的难度加大。体重每增加1 kg，可使糖尿病的发生风险升高9%；同时体重揸数（BMI）每增加5个单位，冠心病的病死率就增加30%[34]。我国2010年2型糖尿病防治指南中指出：糖尿病综合性治疗管理的重要环节之一是要严格控制体重，目标是使患者的体重控制在BMI＜24 kg/cm2。但是传统的药物治疗常可引起体重的增加，更增加非初发性2型糖尿病肥胖患者治疗的难度。Redmon等[35]研究超重或肥胖的120例患者在减重治疗，体重下降4～6 kg时即发现血糖改善，平均HbA1c下降0.5%和血压减少4mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）。Asturp等[36]研究证明利拉鲁肽结合GLP-1受体有控制体重的作用，并且可使血脂降低[37]。利拉鲁肽能够作用于大脑，增加饱腹感，从而减少能量摄入[2]；还可作用于肝脏，使肝糖输出减少[38]，胃肠运动减弱，胃排空延迟[39]，从而使能量摄入减少。常规多次胰岛素注射常致剂量过大，从而引起体重增加，因为胰岛素本身具有促进脂肪生成、肌肉蛋白合成的作用[40]；同时易致低血糖反应，引起额外进食。而胰岛素泵是模拟正常胰岛素的分泌，一般应用剂量为多次胰岛素注射的70%～80%，故弥补了多次胰岛素注射的这一不足，使引起上述不良反应的可能性大大降低。Wainstein等[30]对10例肥胖2型糖尿病患者进行为期40周的胰岛素泵治疗，结果胰岛素的需要量由最初的（1.46±0.43）U/（kg·d），最后降至（1.19±0.42）U/（kg·d），并且体重有轻度下降。这些表明利拉鲁肽和胰岛素泵都有减轻体重的作用，可见利拉鲁肽联合胰岛素泵治疗方法有可能成为非初发性2型糖尿病合并肥胖患者治疗的最有利武器。

综上所述，肠促胰类似物利拉鲁肽对患者糖尿病、高脂血症、脂肪肝等代谢性疾病和高血压、冠心病等心血管疾病的改善非常有利，并且胰岛素泵能够模拟人体生理需要量供给胰岛素且不增加体重，注射方法非常方便。那么，利拉鲁肽和胰岛素泵无论是单一或者联合应用治疗非初诊性2型糖尿病患者，都能够改善β、α细胞的功能、降低糖化血红蛋白、减轻体重，使血糖得到有效的控制。两者联合应用能够作用于不同的降糖机制，将这两种治疗方法的优势联合起来，给非初诊性2型糖尿病患者的治疗提供了全新的选择，能够克服传统药物治疗的缺陷，直击糖尿病复杂的发病机制，改善胰岛β、α细胞，有望解决当前2型糖尿病治疗的多重挑战。目前在我国糖尿病治疗指南上，尚且没有关于利拉鲁肽和胰岛素泵联合治疗的具体方案，希望我国能够进行有关两者联合应用治疗非初发性2型糖尿病的临床实验，提高疗效和安全性，使患者能够早应用、早获益。

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Prospect of Lalu peptide combining w ith insulin pum p treating in nonfirst diagnosis type 2 diabetes

LIU Xia ZHANG Yongli
Department of Comprehensive Internal Medicine,Dongguan Branch Hospital Affiliated to Yan'an University,Shaanxi Province,Yan'an 716000,China

Diabetes is a chronic disease that themain pathogenesis is because insulin secretion defect and(or)function disorder.Diabetes onset process is complex,it has not find a way to effect a radical cure.Patients need lifelong treatment once diagnosed diabetes,especially for in patients with non-first diagnosis type 2 diabetes.Because its long duration and decreasedmore than of theβcell function and even lost,treatment difficulty coefficient is higher.At present this paper reviews the lalu peptide and jointing application of insulin pump therapy research progress of new treatment for type 2 diabetes.

Non-first diagnosis type 2 diabetes;Lalu peptide;Insulin pump

R781.63

A

1673-7210（2014）08（b）-0154-03

2014-04-14本文编辑：苏畅）

陕西省教育厅资助项目(编号08JK506)。

刘霞（1978.7-），女，延安大学2012级内分泌专业在读硕士研究生；研究方向：内分泌疾病。

张永莉（1967.1-），女，主任医师，硕士研究生导师，延安大学附属医院东关分院综合内科主任，主要从事内分泌及代谢性疾病的研究。