不同时间注射甘精胰岛素治疗1型糖尿病的安全性及疗效评价

於丽红，李春慧，苏胜偶，周 红

(河北医科大学第二医院内分泌科，河北 石家庄 050000)

目前糖尿病发病率逐年上升，而1型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的5%。1型糖尿病患者胰岛素分泌绝对缺乏，要求终生胰岛素治疗[1]。甘精胰岛素自上市以来，由于具有作用时间长，低血糖发生率低等优点而在临床上广泛应用。与中性鱼精蛋白锌胰岛素相比，甘精胰岛素作用平稳无明显的峰值，可以在一天中任意时间注射。在临床观察中发现部分1型糖尿病患者18：00注射与22：00注射甘精胰岛素，在不改变用量的情况下空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)控制较理想，且午餐前低血糖事件发生减少，低血糖后反应性高血糖事件减少，血糖波动性较小。本研究观察更改注射时间前后3d血糖及胰岛素用量的变化，评价不同时间注射甘精胰岛素的安全性及疗效，根据血糖变化与注射时间的关系，推断甘精胰岛素是否具有峰值及峰值出现的时间。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2005年1月—2012年12月在我院内分泌科严格按照入选标准筛选住院的1型糖尿病患者36例，随机分为甘精胰岛素联合生物合成人胰岛素(甘精+生物)组12例，男性5例，女性7例；年龄18～50岁，平均(31.92±13.83)岁；体质量指数(body mass index，BMI)19～26,平均21.63±3.36；平均病程(95.50±80.50)个月。甘精胰岛素联合门冬胰岛素组(甘精+门冬)组24例，男性15例，女性9例；年龄19～45岁，平均(30.88±11.30)岁；BMI 18～24,平均20.55±2.75；平均病程(57.63±51.13)个月。2组性别、年龄、BMI、病程差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选标准：①22:00注射甘精胰岛素FBG不达标，将注射时间调整为18:00的1型糖尿病患者；②患者每日进餐时间固定(早餐时间为7：00，午餐时间为11：00,晚餐时间为17：00)；③患者每日进餐质与量固定(根据患者身高、体质量、肾功能等计算糖尿病食谱，由营养室配餐)；④患者每日运动量基本固定。

1.3 排除标准：①更改甘精胰岛素注射时间前后3d内曾调整口服降糖药的剂量或分餐；②更改甘精胰岛素注射时间前后3d内存在急性应激(酮症酸中毒或高渗性昏迷，急性感染，外伤，手术等)；③肝肾功能异常；④使用对血糖有影响的非降糖药物(糖皮质激素，避孕药，抗结核药，磺胺类药物，甲状腺激素，生长激素，噻嗪类利尿剂等)或酗酒；⑤年龄<6岁的幼儿或妊娠、哺乳者；⑥患者本人患有肿瘤或有肿瘤家族史；⑦患者患有其他引起血糖升高的疾病。

1.4 治疗方法：甘精+生物组注射甘精胰岛素(法国赛诺菲安万特公司生产，300U/3mL)和生物合成人胰岛素(丹麦诺和诺德公司生产，400U/10mL)，甘精+门冬组注射甘精胰岛素(法国赛诺菲安万特公司生产，300U/3mL)和门冬胰岛素注射液(丹麦诺和诺德公司生产，300U/3mL)，2组均采用罗氏血糖仪进行指尖血糖监测。2组均将22:00注射甘精胰岛素后改为18:00注射，分别检测2组在更改注射时间前后3d的空腹血糖、早餐后2h血糖、午餐前血糖、午餐后2h血糖、晚餐后2h血糖。

1.5 观察指标：每组各种药物的用量、不同时间胰岛素的用量，不同注射时间发生低血糖比率参照Rosenstock等[2]实验，将有效记载的低血糖分为轻度(2.9～3.9mmol/L)、中度(2.0～2.8mmol/L)和重度(BG≤2.0mmol/L)。

2 结 果

2.1 2组不同时间注射胰岛素的血糖比较：2组FBG、早餐后2h血糖、午餐前血糖、午餐后2h血糖、晚餐后2h血糖在22:00注射时差异均无统计学意义(P>0.05)；18:00注射只有甘精+门冬组午餐后2h血糖较甘精+生物组高(P<0.05)，其余时段血糖2组间差异均无统计学意义(P>0.05)。甘精+生物组和甘精+门冬组空腹血糖18:00注射较22:00注射血糖降低(P<0.05)或P<0.01)；甘精+门冬组午餐后2h血糖18:00注射时较22:00注射时血糖降低(P<0.05)；甘精+生物组晚餐后2h血糖18:00注射时较22:00注射时血糖降低(P<0.05)，但2组午餐前血糖18:00注射时较22:00注射时血糖升高(P<0.05或P<0.01)。见表1。

GroupsnFBG22:0018:002h blood glucose22:0018:00BG before lunch22:0018:00Glargine+biosynthetic1210.23±4.918.93±4.79∗9.28±5.478.64±3.794.17±0.984.60±0.88∗Giargine+aspart248.31±2.227.50±2.08#8.57±2.328.36±1.73∗3.82±0.704.46±0.62# t1.2900.9890.4310.2441.2350.554 P0.1130.3230.6670.8080.2250.583GroupsnPostlunch 2h blood glucose22:0018:00Postsupper 2h blood glucose22:0018:00Glargine+biosynthetic128.86±3.467.12±1.339.12±3.238.73±3.01∗Giargine+aspart249.68±2.568.73±1.57∗9.62±1.749.53±1.56 t0.8053.0430.5010.865 P0.4270.0050.6160.387

*P<0.05vsinjection in 22：00 #P<0.01vsinjection in 22：00 byttest

FBG：fasting blood-glucose,FBG；2hPBG：2-hours post meal blood glucose；BG：blood-glucose

2.2 甘精+生物组更改甘精胰岛素注射时间前后胰岛素用量的变化：甘精+生物组更改甘精胰岛素注射时间前后胰岛素的用量差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

Injection timeBiosynthetic human insulinBefore breakfastBefore lunchBefore supperInsulin glargine22:0010.24±3.567.03±3.378.19±2.2110.33±3.42 18:009.72±4.20 7.06±3.267.68±2.4910.23±3.64 t0.3270.2220.5310.069 P0.7470.9830.6010.945

2.3 甘精+门冬组更改甘精胰岛素注射时间前后胰岛素用量的变化：甘精+门冬组更改甘精胰岛素注射时间前后胰岛素用量差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

Injection timeInsulin aspartBefore breakfast Before lunch Before supperInsulin glargine22:0010.60±2.418.22±2.549.76±1.978.91±1.45 18:0010.34±2.788.36±2.7510.05±2.10 9.11±1.58 t0.3460.1290.4930.457P0.7310.8980.6240.650

2.4 2组不同注射时间低血糖发生率比较：按每1例测5次血糖计算，甘精+生物组12例共测血糖60次，甘精+门冬组共测血糖120次，2组均无重度低血糖发生。甘精+门冬组22：00注射发生轻度低血糖的次数多于甘精+生物组(P<0.05)；甘精+门冬组18:00注射发生轻度低血糖的次数少于22:00(P<0.01)；2组18:00注射发生中度低血糖的次数均少于22:00(P<0.01)。见表4。

表4 2组更改注射时间前后发生低血糖次数的比较Tatal 4 The hypoglycemia incidents before and after changing injection time between two groups

*P<0.01vsinjection in 22：00 by χ2test

BG：blood-glucose

3 讨 论

一个BMI正常的人每天需用胰岛素48～50U，其中基础胰岛素约占50%。空腹状态下基础胰岛素与引起血糖升高的激素相互作用，是保证基础状态下肝糖输出及维持FBG处于正常范围的重要调节因素。1型糖尿病患者基础胰岛素分泌绝对不足，肝糖异生增加，肝糖输出增加3倍或以上[3]，因此FBG升高。适当补充基础胰岛素，利用其持续稳定的特点，抑制肝糖输出，可以有效控制FBG。

甘精胰岛素是以非致病性E.coli菌系为宿主合成的长效胰岛素类似物，与人胰岛素的不同之处在于其A链21位的门冬氨基酸被甘氨酸取代，B链C末端增加了2个精氨酸。它于2000年4月和6月由美国食品与药品管理局和欧洲医药产品评审委员会批准用于治疗1型和2型糖尿病[4]。自上市以来，它与鱼精蛋白锌胰岛素相比作用持续时间更长、更平稳，低血糖(特别是夜间低血糖)发生率较低，只需每天1次注射即可有效平稳地控制血糖，在提供基础胰岛素、控制FBG上发挥着重要作用。

2003年Wang等[5]总结美国及欧洲14项多中心、随机、开放、平行的实验数据，比较甘精胰岛素与鱼精蛋白锌胰岛素治疗糖尿病的疗效及安全性。结果发现与鱼精蛋白锌胰岛素相比，甘精胰岛素平稳降糖，无明显的峰值。2000年Owens等[6]以125I标记甘精胰岛素，以注射部位放射性物质消失变化过程反映外源性胰岛素的吸收变化，结果显示与鱼精蛋白锌胰岛素具有明显峰值不同，甘精胰岛素无明显的峰值。2003年Hamann等[7]进行了一项甘精胰岛素联合赖脯胰岛素治疗1型糖尿病患者的随机、开放实验，发现在早餐前、晚餐前或睡前注射甘精胰岛素，其降糖的安全性和疗效相同。国内2007年钟绍等[8]及2010年沈莉[9]以口服降糖药失效的2型糖尿病患者作为研究对象，比较早餐前、睡前2个不同时段注射甘精胰岛素联合口服降糖药控制血糖的效果，结果显示2组在空腹和餐后血糖控制、糖化血红蛋白、低血糖事件发生情况上均无明显差异。但并不是所有的研究都支持甘精胰岛素平稳无峰。2006年Kapraguzel等[10]做了不同时间注射甘精胰岛素对1型糖尿病患者血糖控制的研究，结果显示早餐时或睡前注射甘精胰岛素低血糖发生率差异无统计学意义，但早餐时注射疗效较好。

1型糖尿病患者胰岛素分泌绝对缺乏，对胰岛素敏感，是研究甘精胰岛素血糖控制效果的理想观察对象。研究[11]表明，在标准胰岛素治疗下，超过50%儿童期发病的1型糖尿病患者约12年左右会出现可检测到的微血管并发症，若在发病最初5年血糖控制不理想还将加速这一进程。而糖尿病患者治疗依从性的好坏，直接影响着病情的发展与转归，18:00注射甘精胰岛素不影响儿童休息，增加了患者的依从性，而22：00注射甘精胰岛素影响患者休息，降低了患者的依从性，而且夜间休息差也会影响FBG的达标[12]。

本研究观察记录了36例1型糖尿病患者不同时间注射甘精胰岛素的血糖变化，结果显示将甘精胰岛素的注射时间由22：00改为18：00后，FBG达标，午餐前低血糖事件发生减少，午餐前及午2hPBG达标，差异具有统计学意义。本研究中患者进餐时间及监测血糖时间固定，22：00注射甘精胰岛素午餐前(10：00～11：00)发生低血糖，即注射后12～13h，而FBG(注射后8h)控制不理想。更改为18：00注射后，FBG(注射后12h)理想达标，而午餐前血糖(注射后16h)达到理想水平。对其可能的解释为，甘精胰岛素在注射后12～13h有一小的峰值，因此18：00注射时，FBG(注射后12h)达标。本研究支持甘精胰岛素降糖作用存在峰值，峰值出现在皮下注射后12～13h。本研究显示18：00注射甘精胰岛素与22：00注射相比较，午餐前不再发生低血糖，午2hPBG降低，而FBG达标。其原因可能是22：00注射时午餐前低血糖事件发生较频繁，由于低血糖引起反射性交感神经兴奋，升糖激素的分泌以及对低血糖的处理(如进食)影响了午2hPBG。

对于甘精胰岛素联合门冬胰岛素或生物合成人胰岛素治疗的1型糖尿病患者，不改变甘精胰岛素用量，单纯将注射时间由22:00改为18：00，可以有效降低FBG，减少午餐前低血糖的发生。提示甘精胰岛素在皮下注射后12～13h存在峰值。利用甘精胰岛素这一特性，18：00注射甘精胰岛素，可以在不增加胰岛素用量的前提下，简单方便地实现快速平稳降糖，减少血糖波动。综上所述，在临床上对部分1型糖尿病患者FBG控制不理想和午餐前有低血糖发生者，可更改甘精胰岛素注射时间以期达到理想的治疗效果。

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