2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸、脂联素、瘦素水平的变化及意义

吴乃君，魏剑芬，金秀平，盛佳曦，王 颖，陈 冬

(河北联合大学附属医院内分泌科，河北 唐山 063000)

2型糖尿病是一组以血糖升高为主的代谢综合征，同时伴有蛋白质、脂肪代谢紊乱，它与肥胖、动脉粥样硬化有共同发病土壤——胰岛素抵抗。同型半胱氨酸 (homocysteine,HCY)是一种血管损害性氨基酸，是动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)独立危险因子[1-2]。脂联素(adiponectin,APN)、瘦素(leptin,LP)是由脂肪细胞分泌的脂源性激素，APN具有抗炎、保护血管内皮、抗动脉粥样硬化作用[3]，LP能控制食欲、抑制脂肪合成、促进脂肪分解，从而减少能量摄入等[4]。肥胖-糖尿病-动脉粥样硬化-胰岛素抵抗之间有着复杂的内在联系。本研究通过检测肥胖和非肥胖2型糖尿病患者及健康对照、单纯肥胖者的HCY、APN、LP、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、血脂、胰岛素等指标，了解肥胖与非肥胖2型糖尿病患者代谢紊乱的特征,评价HCY、APN、LP相关性，旨在为综合诊治肥胖2型糖尿病提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象：根据1999年WHO糖尿病诊断标准[5]选取2012年9月—2013年9月于河北联合大学附属医院内分泌科门诊和住院初发糖尿病患者62例。根据2000年WHO亚太地区肥胖诊断标准[5]按体质量指数(body mass index，BMI)<25为非肥胖糖尿病组(type 2 diabetes mellitus without obesity,NDO)36例，BMI≥25为肥胖糖尿病组(type 2 diabetes mellitus with obesity,DO)26例。同期选取我院健康查体者，根据BMI≥25为单纯性肥胖组(simple obesity,OB)18例；健康对照组(normal control,NC)20例,根据口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)除外糖尿病，除外心脑血管、肺、肝、肾、血液及其他内分泌疾病,近期无感染史，3个月内未服用叶酸和B族维生素。4组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法：所有入选者均测身高、体质量、收缩压(systolic blood pressure,SBP)和舒张压(diastolic blood pressure,DBP)。采集空腹静脉血6～8mL，将其中3～4mL立即送检血生化，血糖、血脂、HCY在Beckman AU6800全自动生化分析仪上检测，胰岛素采用Elecsys 2010电化学发光仪测定，其余3～4mL离心后吸出血清，-80℃冰冻，APN采用酶联免疫法检测，LP采用放射免疫法，FFA采用免疫比浊法，计算胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)=空腹胰岛素( fasting insulin,FINS)(μU/mL)×FBG(mmol/L)/22.5。

2 结 果

2.1 一般资料比较：4组性别、年龄差异无统计学意义。BMI在OB组显著大于NC组，DO组显著大于NDO组；SBP在DO组、NDO组显著高于OB组、NC组；DBP在OB组显著高于NDO组、OB组、NC组。见表1。

GroupsnGender(n)MFAge(years)BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)NC20101052.12±9.3322.12±0.21113.65±10.4679.05±3.09OB189951.17±7.8127.83±0.16∗117.28±9.4583.83±6.01NDO36181851.32±8.2923.31±0.14130.47±11.89∗#83.76±7.21DO26131353.00±8.5227.53±0.12△133.46±7.34∗#92.53±10.55∗#△

*P<0.05vsNC group #P<0.05vsOB group △P<0.05vsNDO group byANONA

BMI：body mass index；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；OB：simple obesity；NDO：type 2 diabetes mellitus without obesity；DO：type 2 diabetes mellitus with obesity

2.2 血液指标比较：TC 4组比较差异无统计学意义；HCY、APN、HOMA-IR、FFA 4组比较差异有统计学意义；LP在DO组显著高于NDO组和NC组,OB组显著高于NC组;FPG在NDO组、DO组显著高于NC组、OB组；TG在DO组显著高于NDO组、OB组、NC组。见表2。

GroupsnHCY(μmol/L)APN(mg/L)LP(μg/L)FPG(mmol/L)NC206.97±1.3412.92±1.253.92±0.725.05±0.46OB188.51±1.81∗10.79±2.25∗5.57±0.47∗5.11±0.39NDO369.87±1.20∗#9.54±1.54∗#4.31±0.7210.20±1.90∗#DO2613.54±1.88∗#△7.12±1.16∗#△5.74±0.92∗△10.78±1.76∗#GroupsnHOMA-IRTC(mmol/L)FFA(μmol/L)TG(mmol/L)NC202.18±0.754.90±0.71482.81±33.831.49±0.28OB183.47±1.37∗5.12±0.75641.47±47.04∗1.64±0.21NDO364.39±0.85∗#5.12±0.76738.93±50.10∗#1.69±0.63DO266.03±1.10∗#△5.10±0.71781.23±43.23∗#△2.52±0.79∗#△

*P<0.05vsNC group #P<0.05vsOB group △P<0.05vsNDO group byANONA

HCY：homocysteine；APN：adiponectin；LP：leptin；FPG：fasting plasma glucose；HOMA-IR：homeostasis model assessment for insulin resistance；TC：total cholesterol；FFA：free fatty acid；TG：triglycerides；NC：normal control；OB：simple obesity；NDO：type 2 diabetes mellitus without obesity；DO：type 2 diabetes mellitus with obesity

2.3 相关性分析：在糖尿病组HCY与BMI、HOMA-IR呈正相关(r=0.67、0.61,P<0.05)，与APN呈负相关(r=-0.61,P<0.05)；APN与BMI、LP、HOMA-IR、FFA呈负相关(r=-0.59、-0.50、-0.50、-0.38,P<0.05)；LP与FFA、BMI呈正相关(r=0.45、0.54,P<0.05)

2.4 多元逐步回归分析：在2型糖尿病组以HCY为应变量，其余为自变量，HCY 与BMI、FPG、HOMA-I有关，与APN呈负相关，回归方程HCY=-2.39+3.32BMI+0.46FPG+0.56HOMA-IR-0.26APN。

3 讨 论

目前，糖尿病和肥胖发病率逐年升高，肥胖、胰岛素抵抗是糖尿病、心血管疾病危险因素。本研究发现，2型糖尿病患者体内存在血糖、血脂、胰岛素抵抗等代谢紊乱，血HCY水平在NC组、OB组、NDO组、DO组依次升高，比较差异有统计学意义，且HCY与HOMA-IR呈正相关，经多元逐步回归发现BMI、FPG、HOMA-IR为HCY水平影响因素。已有研究[1-2]证实血HCY是导致动脉粥样硬化的独立危险因子，故推测糖尿病伴有肥胖患者更容易并发血管并发症，对于糖尿病及肥胖患者的治疗不仅要控制血糖，还应积极给予生活方式干预，控制体质量，进一步减轻或延缓并发症的发生。在本研究中肥胖、糖尿病患者体内HCY水平显著高于NC组，其升高原因目前认为有以下几种观点：Bar-On等[6]认为与胰岛素抵抗影响HCY的分解代谢有关，本研究经多元逐步回归证实HOMA-IR为HCY水平影响因素；刘幼硕等[7]认为2型糖尿病发展到晚期，胰岛细胞功能衰竭，胰岛素分泌减少，HCY的前体-蛋氨酸合成减弱，半胱氨酸结合减少或肾小球滤过率减少，HCY从血浆清除减少，导致血中HCY水平升高。升高的HCY通过氧化应激损伤血管内皮细胞，增加血小板黏附，导致血管壁动脉粥样硬化斑块形成，增加糖尿病血管病变患病率[8]。

APN具保护血管内皮、抗动脉粥样硬化作用。本研究发现血清APN水平在NC组、OB组、NDO组、DO组依次降低，比较差异有统计学意义，且APN与HOMA-IR、FFA呈负相关，推测2型糖尿病、肥胖患者血清APN水平下降可能与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关。Fasshauer等[9]认为APN水平降低与炎症性介质如肿瘤坏死因子和白细胞介素6水平增高有一定关系，其抑制APN在脂肪组织中的表达和分泌。Okamoto等[10]认为APN沉积在受损的血管壁发挥抗炎、保护血管内皮作用，从而导致APN降低。

LP是由肥胖基因编码，由脂肪细胞分泌，在能量代谢方面发挥重要作用的脂源性激素。本研究发现LP水平在OB组显著高于NC组，DO组LP水平显著高于NDO组，而OB组与DO组比较、NC组与NDO组比较差异无统计学意义，相关分析发现LP与BMI、FFA呈正相关，说明LP可能与肥胖状态有关，不独立参与糖尿病及胰岛素抵抗的发病。与高丽萍等[11]研究结论一致。

本研究证实糖尿病、肥胖患者体内存在HCY、APN、LP水平异常，多元逐步回归发现APN与Hcy呈负相关。推测HCY可能抑制APN生成，它们以某种共同机制参与糖尿病及并发症发生发展。目前已有研究[12]发现在原代脂肪细胞中HCY能够抑制细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase,ERK 1/2)的激活，同时使用特异性抑制剂抑制ERK 1/2激活也发现APN的产生减少。在糖尿病患者体内是否通过此通路发挥作用尚有待进一步证实。

综上所述，2型糖尿病、肥胖患者体内存在HCY、APN、LP水平的代谢紊乱，因此应积极进行饮食干预和控制体质量，以有效降低初发2型糖尿病患者体内HCY水平，从而预防糖尿病血管疾病发生发展。

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