治疗2型糖尿病的新药坎格列净

石卫峰，朱玲琦，归 成，刘皋林#（.上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 00080；.同济大学附属同济医院药剂科，上海 00065）

由强生公司开发的坎格列净（Canagliflozin，InvokanaTM）是一种新型的抗糖尿病药物，于2013年3月29日被美国食品药品管理局（FDA）批准上市。坎格列净是第一个被美国FDA获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose co-transporter-2，SGLT2）抑制剂。该药可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖的排泄，从而降低血糖，可减轻患者体质量，低血糖的风险较小。其化学名称为（1S）-1，5-脱氢-1-C-[3-[[5-（4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，结构式见图1，分子式和分子质量分别为C24H25FO5S和444.52。

1 作用机制[1-3]

图1 坎格列净化学结构式

肾功能正常的成人每日可经肾小球滤过约180g 的葡萄糖，当血糖＜10mmol/L（180mg/dl）时，所有滤过的葡萄糖均被重吸收，这个血糖值被定义为肾糖阀（Renal threshold for glucose，RTG）。葡萄糖在肾小管被重吸收的过程需要钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose co-transporter，SGLTs）的参与。体内存在多种SGLTs，其中SGLT2是一种低亲和力、高容量的转运载体，特异表达于肾小管近曲小管细胞刷状缘近S1段，介导重吸收滤过的90%的葡萄糖。SGLT1主要表达于小肠刷状缘和肾脏近曲小管的S3段，介导胃肠道内葡萄糖的重吸收，并负责肾脏内10%的葡萄糖重吸收。坎格列净选择性地强效抑制SGLT2，阻滞近曲小管对葡萄糖的重吸收，降低RTG，增加尿葡萄糖的排泄（Urinary glucose excretion，UGE），从而降低血糖。本品推荐剂量为每日100mg 口服，在肌酐清除率＞60ml/min的患者中，剂量可增加至每日300mg。

2 药效学

一项随机、双盲、安慰剂对照的研究考察了坎格列净在健康志愿者中的药效学特点[4]。63名健康志愿者随机分组后分别口服坎格列净单剂10、30、100、200、400、600、400mg，每日2次，或口服安慰剂，共给药8d。给药后24h内UGE（UGE0-24h）呈现药物剂量依赖性，药物剂量＞200mg的各组平均UGE0-24h最高可达70g；RTG同样呈现剂量依赖性，在剂量≥100mg的各组，估算的24h平均RTG降至75mg/dl，最低可至60mg/dl。

另一项研究对坎格列净在糖尿病受试者中的药效学特征（RTG、UGE0-24h和24h平均血糖MPG0-24h）进行了考察[5]。36名糖尿病受试者按1∶1∶1∶1随机分组，分别每日口服坎格列净50、100、300mg和安慰剂，共给药7d。结果显示，坎格列净各组第1天的24h 平均RTG 较基线水平分别下降106.0、131.3、140.4mg/dl，第7天的24h 平均RTG 较基线水平分别下降119.7、145.6、150.3mg/dl。坎格列净各组给药第1天UGE0-24h较基线分别增加63.0、98.2、113.1g，第7天UGE0-24h较基线分别增加79.6、98.6、94.8g。坎格列净各组第1天的MPG0-24h较基线水平分别下降35.9、36.1、42.8mg/dl，第7天的MPG0-24h较基线水平分别下降42.2、48.7、57.3mg/dl。

3 药动学[5-6]

本品的药动学特征在健康受试者和2型糖尿病患者中类似。坎格列净口服后快速吸收，达到最大血浆药物浓度的时间tmax在1～2h，口服绝对生物利用度约为65%，血浆终末半衰期为14～16h，且与剂量无关。本品蛋白结合率为99%，主要与白蛋白结合，蛋白结合率与本品的血药浓度无关。O-葡萄糖苷酸化是本品主要的代谢消除途径，药物主要经尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A9（UGT1A9）和尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶2B4（UGT2B4）代谢为无活性的代谢物（M5和M7），较小部分（约7%）经细胞色素P450酶（CYP）3A4代谢。健康者单剂口服14C 标记的坎格列净，有41.5%和10.2%的药物分别以原型和代谢物形式经粪便排泄，约33%经尿排泄，其中30.5%为O-葡萄糖苷酸化代谢物。高脂食物与本品同时服用，不影响本品的药动学，但有可能延缓肠道内葡萄糖的吸收而降低餐后血糖，因此推荐餐前服用。

肾功能不全对坎格列净的最大血药浓度没有影响。合并轻度、中度和重度肾功能不全的受试者的血浆药-时曲线下面积（AUC）较肾功能正常受试者分别高15%、29%和53%。这种血浆AUC 的增加被认为没有临床意义，本品的药效随着患者肾功能不全程度的加重而下降。

轻度和中度肝功能不全的受试者单次口服坎格列净300 mg，两组cmax分别是肝功能正常者的107%和96%，AUC 分别是肝功能正常者的110%和111%，这些差别无临床意义。对重度肝功能不全的患者方面没有相关研究数据。

因此，对于轻度肾功能不全和轻、中度肝功能不全的患者不必调整药物剂量，中度肾功能不全的患者本品的剂量不应超过每日100mg，对于重度肝、肾功能不全的患者不推荐使用本品。

4 临床疗效

4.1 单药治疗

一项为期26周随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，对坎格列净在2型糖尿病受试者中的有效性和安全性进行了评估[7]。584例既往采用饮食和运动治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病受试者，其平均糖化血红蛋白（HbA1c）为8.0%，被随机分为3组，分别每日服用坎格列净100、300mg 和安慰剂。治疗26周后，各组的HbA1c 分别较基线降低0.77%、1.03%和增加0.14%，各组达到HbA1c＜7.0%的比例分别为44.5%、62.4%和20.6%，坎格列净组与安慰剂组比较均有显著性差异；各组的空腹血糖（Fasting plasma glucose，FBG）分别较基线降低1.9、1.5mmol/L 和增加0.5mmol/L，各组餐后2h 血糖（2-h PPG）分别较基线降低2.4、3.3mmol/L 和增加0.3mmol/L，各组的体质量分别较基线降低2.8%（2.5kg）、3.9%（3.4kg）和0.6%（0.5kg），坎格列净组与安慰剂组比较均有显著性差异。与安慰剂比较，坎格列净100mg和300mg组分别可显著降低收缩压3.7、5.4mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa）。

一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，考察了不同剂量的坎格列净在日本2型糖尿病受试者中的有效性和安全性[8]。受试者年龄在20～80岁，诊断为2型糖尿病超过3个月，平均HbA1c 为8.09%。383例既往采用饮食和运动治疗的2型糖尿病受试者被随机分为5组，分别每日服用坎格列净50、100、200、300mg 和安慰剂。治疗12周后，各组的HbA1c 分别较基线降低0.61%、0.80%、0.79%、0.88%和增加0.14%，坎格列净组与安慰剂组比较均有显著性差异；各组的FBG 分别较基线降低1.37、1.84、2.01、2.13、0.17mmol/L，各组2-h PPG分别较基线降低2.37、2.61、2.70、2.74、0.61mmol/L，各组的体质量分别较基线降低1.98、2.51、2.39、3.19、0.78kg，各组的尿糖/尿肌酐（g/g）比值较基线分别增加33.9、45.1、55.5、60.6、0.03，坎格列净组与安慰剂组比较均有显著性差异。

4.2 联合治疗

4.2.1 与二甲双胍联合。一项为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究评估了不同剂量坎格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效[9]。451例既往接受二甲双胍（≥1500 mg/d）治疗、血糖控制不佳的2型糖尿病受试者，平均年龄52.9岁，平均体质量指数（BMI）为31.5kg/m2，随机分为7组，各组的基线HbA1c 在7.6%～8.0%之间。各组分别在二甲双胍基础上加服坎格列净每日50、100、200、300、600mg（300mg，每日2次），西格列汀每日100mg 或安慰剂。12周后，各组的HbA1c 分别平均下降0.79%、0.76%、0.70%、0.92%、0.95%、0.74%和0.22%，坎格列净各组FBG 的下降幅度在0.9～1.5 mmol/L，坎格列净各组与安慰剂组比较有显著性差异，西格列汀可降低FBG 0.7mmol/L；各组的体质量分别较基线平均降低2.3%、2.6%、2.7%、3.4%、3.4%、0.6%和1.1%，体质量下降至少5%的比例分别是16%、12%、22%、21%、32%、6%和5%，各组的尿糖/尿肌酐（mg/mg）比值较基线分别增加35.4、51.5、50.5、49.4、61.6、－1.9和1.9，坎格列净组与安慰剂组比较均有显著性差异。

4.2.2 与二甲双胍和磺脲类药物联合。一项为期52周的临床试验评估了坎格列净与二甲双胍和磺脲类药物联合治疗2型糖尿病的疗效和安全性[10]。选择口服最大或接近最大治疗剂量的二甲双胍和磺脲类降糖药的2型糖尿病患者469例，其平均HbA1c 为8.1%，平均BMI 为33.1kg/m2，糖尿病的平均病程为9.6年，随机分为3组，分别在二甲双胍和磺脲类药物基础上加服坎格列净每日100、300mg 和安慰剂。381名受试者完成了26周的核心治疗期，374名受试者接受后26周的延长治疗期，其中310名完成延长期治疗。在52周中安慰剂组的退出率为42.3%，高于坎格列净组（30.6%和28.3%）。治疗26周后，各组的HbA1c分别平均下降0.85%、1.06%、0.13%，FBG的降幅分别为1.0、1.7、－0.2mmol/L，坎格列净各组与安慰剂组比较有显著性差异，亚组分析显示基础HbA1c高的患者较基础HbA1c 低的患者HbA1c 的下降更多。治疗52周后，各组的HbA1c 分别平均下降0.74%、0.96%、－0.01%，FBG 的降幅分别为1.1、1.5、－0.6mmol/L，坎格列净各组与安慰剂组比较有显著性差异。各组体质量较基线分别下降2.2%（2.0kg）、3.2%（3.1kg）和0.9%（1.0kg）。

4.2.3 联合二甲双胍与格列美脲的比较。一项为期52周的多中心大型临床试验比较了加用坎格列净或格列美脲对单用二甲双胍血糖控制不满意的2型糖尿病受试者的疗效与安全性[11]。1450名受试者的年龄在18～80岁（平均年龄56.2岁），平均HbA1c 为7.8%，接受稳定的二甲双胍治疗（每日≥2g 或每日≥1.5g，如果不能耐受更高剂量）至少10周，按1∶1∶1随机分为3组，在继续二甲双胍原有治疗剂量基础上分别加服坎格列净每日100、300mg和格列美脲（剂量逐步滴定至每日6mg或8mg）。格列美脲组中格列美脲的平均最大剂量为每日5.6 mg，其中82%的患者接受每日4mg或更高的剂量。治疗52周后，各组的HbA1c分别下降0.82%、0.93%、0.81%，各组HbA1c降至7.0%或6.5%的比例相似，FBG 的降幅分别为1.35、1.52、1.02mmol/L。有记录的低血糖发作的比例，格列美脲组为34%，明显高于坎格列净组（5%和6%），坎格列净组和格列美脲组体质量的变化有显著的差异，坎格列净100mg和300mg组体质量减轻4.2%（3.7kg）和4.7%（4.0kg），而格列美脲组体质量增加1.0%（0.7kg）。

4.3 特殊人群

4.3.1 老年人。一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评估了坎格列净在老年2型糖尿病患者中的疗效和安全性[12]。选择当前降糖方案（口服或注射治疗）不能满意控制血糖的2型糖尿病患者714例，其年龄为55～80岁（平均63.6岁），HbA1c在7.0%～10%，随机分为3组，分别在原有治疗方案的基础上加服坎格列净每日100、300mg和安慰剂。治疗26周后，各组的HbA1c分别平均下降0.60%、0.73%和0.03%，坎格列净各组较安慰剂组有更多的患者达到HbA1c＜7.0%的目标。同时结果显示，坎格列净可显著减轻体质量，降低FBG 和收缩压，并可升高高密度脂蛋白胆固醇水平。

4.3.2 合并慢性肾脏疾病。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验评估了坎格列净在合并慢性肾脏疾病（Chronic kidney disease，CKD）的2型糖尿病患者中的疗效和安全性[13]。入选的受试者之前没有接受降糖药治疗或接受稳定的降糖药治疗超过8周，年龄≥25岁，HbA1c 在7.0%～10.5%，并且合并CKD 3期[（根据MDRD公式估算的肾小球滤过率在30～50ml/（min·1.73m2）]。269名受试者被随机分为3组，分别在原有治疗方案的基础上加服坎格列净每日100、300mg和安慰剂。治疗26周后，各组的HbA1c 分别平均下降0.33%、0.44%和0.03%，各组达到HbA1c＜7.0%的比例分别是27.3%、32.6%和17.2%。坎格列净组经安慰剂校正，FBG可分别降低0.67、0.85 mmol/L，体质量可分别降低1.6%（1.4kg）、1.8%（1.6kg）。

5 安全性[6-7，9-10，12]

坎格列净具有良好的耐受性和安全性，坎格列净治疗相关的不良事件发生率与安慰剂相似，但女性生殖器霉菌感染、尿路感染和渗透性利尿相关的不良反应如尿频、多尿较安慰剂高。本品单药治疗时低血糖风险较小，低血糖发生率为3.0%～3.6%，与磺脲类药物联合治疗时，低血糖发生率可明显上升。在老年患者中，本品的低血糖发生率有轻度升高。因此，本品与胰岛素促泌剂联合使用时，可能需要减少胰岛素促泌剂的剂量来减少低血糖的发生。本品会导致血容量降低，治疗初期可发生症状性低血压，特别是老年人、肾功能不全者和合用利尿药或抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物的患者。

6 药物相互作用[6]

本品主要在肝脏经UGT1A9和UGT2B4代谢，利福平作为多种UGT酶的诱导剂，可以降低坎格列净51%的体内暴露量，可能降低本品疗效。因此，利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦等UGT 酶的诱导剂必须与本品联合使用时，对可耐受本品每日100mg 且估算的肾小球滤过率不低于60ml/（min·1.73m2）的患者可考虑加量为每日300mg。本品可使地高辛的AUC 增加20%，使cmax上升36%，因此本品与地高辛合用时，需要适当监测地高辛的血药浓度。

7 结语

坎格列净是第一个经美国FDA 批准上市的SGLT2抑制剂，通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收、降低RTG、增加葡萄糖的排泄而降低血糖。本品单用或与二甲双胍、磺脲类药物联合使用，可以显著降低2型糖尿病患者的HbA1c 和空腹血糖，不良反应发生率与安慰剂相似，低血糖风险较低，可显著减轻体质量。该药上市时间尚短，需要更多的临床研究对其长期疗效和安全性进行评估。

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