医用可吸收防粘连膜产品的研究进展及基本要求

刘 曦(通讯作者)，岳卫华

(北京市医疗器械检验所，北京101111)

医用可吸收防粘连膜产品的研究进展及基本要求

刘 曦(通讯作者)，岳卫华

(北京市医疗器械检验所，北京101111)

本文对国内外医用可吸收防粘连膜产品进行了综述，分析了可吸收防粘连高分子材料的应用现状及前景，并初步探讨了该类产品需要符合的理化性能、防粘连有效性和生物相容性的基本要求。

可吸收；防粘连膜；高分子材料

0 前言

粘连是结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合在一起而形成的异常结构。在外科手术后，易发生组织粘连，这既是外科领域常见的临床现象，也是患者在愈合过程中必须经历的过程。如果粘连现象在腹腔、盆腔骨骼等手术中出现，就会引起严重的并发症，如粘连性肠梗阻、因盆腔组织粘连而导致的女性不育症；甲状腺手术后出现粘连则引起喉返神经损伤。粘连发生的主要原因有以下几种：(1)因局部缺血而引起的炎症；(2)手术过程中的创伤；(3)身体中异物的存在；(4)出血处和暴露伤口处得细菌感染。目前，国内外有两种途径来防止术后组织粘连，一种是依据生理/ 药理机制的治疗方法，主要是药物减轻炎性反应和溶解纤维蛋白，另一种是医疗器械类的物理阻隔防粘连膜。其中防粘连膜是一种具有适度柔软性，可以将患处与周边组织物理性隔离的膜材料，其在组织愈合过程中起到防粘连作用，并且术后可以在体内自行降解或被吸收，具有良好的组织相容性。本文仅对医用可吸收防粘连膜产品及其材料进行阐述，并初步探讨了该类产品需要符合的理化性能、防粘连有效性和生物相容性的基本要求。

1 国内外医用可吸收防粘连膜产品的应用现状及前景

目前市场上的医用可吸收防粘连膜产品基本上分为两类：一类来源于天然高分子材料，主要有透明质酸、纤维素衍生物及其它们的复合物、壳聚糖及其改性产物；一类来源于人工合成高分子材料，主要有聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇(PEG)及其它们的复合物。

(1)透明质酸和纤维素衍生物

将透明质酸进行交联可以提高其粘度和在腹膜内的存留时间。通过引入三价铁离子使其与透明质酸上的羧基螯合，可得到离子化交联的透明质酸防粘连膜Intergel®。动物实验证明Intergel®的防粘连效果优于浓度相近的透明质酸溶液，而且Intergel®能在腹腔内均匀分布，在整个腹腔内发挥作用。

INTERCEED®防粘连膜，是由再生纤维素的可控氧化制备的无菌编织物，用于开放性(或剖腹)妇产科手术中，减少术后粘连的发生。Satoru Motoyama, MD等人用INTERCEED®防粘连膜对阴道发育不完全患者实施阴道成形术，术后形成完整鳞状的外皮，效果良好。由10 例14～25 岁患有阴道发育不完全病人实施阴道隧道成形后，将包裹有INTERCEED®防粘连膜的模具放入阴道成形中。手术中和术后均未发现有并发症发生，手术时间小于30min，失血量最少，在术后1～4个月后，鳞状的的外皮产生，所有的病人都对结果较为满意。INTERCEED®虽然在常规术后防粘连效果不错，但当其遇到血液和腹膜液时，防粘连效果下降，使用前必须妥善止血。另外INTERCEED®需要固定和缝合，有缝合导致再粘连的风险。

Oxiplex®是高相对分子量聚氧乙烯(PEO)与羧甲基纤维素通过分子组装而得到的一种防粘连材料。Oxiplex®膜能有效地防止粘连形成及粘连再形成，而且具有高度的组织粘附性，不需缝合。其强度高，易于操作，可用于腹腔镜手术中。PEO的引入能减少蛋白质吸附，降低血小板、细菌及细胞的粘附。

Seprafilm®生物可吸收防粘连薄膜，是可生物吸收、半透明的粘连屏障，由透明质酸和羧甲基纤维素通过活化剂 (EDC)复合而成的一种可吸收防粘连薄膜，主要用于进行腹部或骨盆剖开手术的病人，以减少手术后组织间粘连发生率、发生范围和严重程度，具有无毒、无免疫原性及生物相容性好等特点。用于腹腔1 d后形成吸水性凝胶，可保护受损组织再上皮化，至第7 d、28 d后自体内清除，不需缝合，有血时仍有效。但Seprafilm®的操作性差，不易被用于腹腔镜手术中。

(2)壳聚糖及其改性产物

术后防粘连隔离膜百菲米®，产品材料为医用级水溶性壳聚糖，适用于腹部手术粘连的预防。将其置入体内后短时间内与体液相互作用，形成一层膜状结构，附着于组织器官之间，从而达到生物隔离作用。置放后缓慢降解，不凝结成团形异物危害健康。吴昊等人对百菲米®预防心脏直视手术后心脏粘连进行了研究，对大部分心脏直视手术患者在关胸前常规在心脏胸肋面放置2片百菲米®，缝合心包后，再在胸骨后放置1片百菲米®来预防心脏粘连。通过两例再次开胸手术的案例，发现百菲米®能有效地预防心脏直视手术后心脏粘连。

医用壳聚糖可降解防术后粘连膜 粘停宁®，是由壳聚糖溶液经流延法制成的半透明片状薄膜。适用于腹部外科、妇科手术，预防术后粘连。张晓宇等人研究了此产品应用于肠粘连松解术对预防术后再次发生粘连性肠梗阻以及促进术后胃肠功能的作用。对比了使用松解术和粘停宁®配合松解术两种手术方式，得出肠粘连松解术中应用粘停宁®安全有效，与单纯肠粘连松解术相比具有可降低复发率、促进术后的胃肠功能恢复、缩短病人住院时间等优点。

但根据国家药品不良反应监测中心可疑不良事件的报告，此类壳聚糖产品在2008年发生过可疑群体医疗器械不良事件，引起对妇科手术后病人发生眼结膜炎，伴或不伴发热及血白细胞升高等不良现象。

(3)聚乳酸

可吸收医用膜粘克®，是以外消旋聚乳酸(PDLLA)为原料经加工成形，适用于椎间盘症、胆囊结石、阑尾炎、子宫瘤等外科手术中防止术后产生的粘连。该产品从2004年上市，在医用防粘连膜使用中未出现过不良事件反应。

可吸收医用膜 DKFILM®，该产品也是由PDLLA制成。通过膜的物理隔离作用(隔离时间1～3个月) 将术后易粘连组织界面分开，达到防止组织粘连的作用。适用于肌腱、椎管、腹腔、盆腔手术。李仁芝等人应用DKFILM®防止椎间盘突出症手术中硬膜与神经根的粘连，可显著提高腰椎间盘手术的中远期优良率，减少腰椎术后综合征的发生。

但Liu Y等对聚乳酸防粘连膜Surgiwrap®研究发现，此类材料防粘连膜手术时需要缝合固定，有再粘连的风险。

(4)乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)

PLGA 可吸收术后防粘连膜诺奇®，是由聚-DL-乳酸-聚乙醇酸共聚物制成。可防止腹腔内肠粘连、肝脏脏面、肝门、肝十二指肠韧带的粘连，盆腔内脏器的粘连等，也用于骨科椎板切除后防止硬膜瘢痕粘连以及肌腱粘连等。李牧等人研究了去骨瓣减压术中应用此防粘连膜对颅骨成形术的影响。将72例患者分为3 组，即对照组、PLGA组、硅胶组，进行了手术肉眼观察、硬脑膜外组织粘连程度、分离粘连出血量和手术时间。研究表明，去骨瓣减压术中硬脑膜外放置PLGA可吸收术后防粘连膜或硅胶膜，颅骨成形术时硬脑膜外解剖层次清楚，手术操作简单，创面损伤小，出血量少，手术时间短，分离后纤维膜完整，脑组织无损伤，并发症少。与硅胶膜相比，既能达到相同的治疗效果，更能被吸收，如不再行颅骨成形术，则不会长期滞留体内，减轻患者的心理压力。

可吸收性硬脑膜修补材料SEAMDURA®是由可吸收性高分子合成材料聚乙醇酸(PGA)，L-乳酸和ε-己内酯的共聚物经加工制成，为三明治式复合结构，中间为聚乙醇酸无纺布层，其两侧面为L-乳酸和ε-己内酯的共聚物膜，用于手术时硬脑膜缺损的修补。

但PLGA防粘连膜手术时需要缝合固定，增加了再粘连风险，只适合局部创作面治疗。

(5)聚乙二醇(PEG)

PEG与聚酯(PBT)的共聚物Polyactive®作为一种可降解的材料可用于预防粘连，但聚合物膜的形态对其效果影响很大。Bakkum EA等人设计了3种不同形态的膜，动物实验表明：单层多孔膜和单层无孔膜均不能防止粘连形成，而以多孔膜作为底层，无孔膜作为顶层的双层膜则能有效地防止粘连。

(6)复合材料

聚乙二醇与聚乳酸的嵌段共聚物(PEG/PLA)也可用于预防粘连。Rodgers K等人将这种膜与Seprafilm®、INTERCEED®在动物体内进行对比实验，结果表明其均能有效防止粘连形成，但PEG/PLA膜的最大优点是在出血的情况下其预防粘连形成和粘连松解后再形成的效果最好，而且易于操作。其缺点是组织粘附性差，必须通过缝合固定。

3 医用可吸收防粘连膜产品的基本要求

医用可吸收防粘连膜属于长期植入类医疗器械，按III类高风险医疗器械管理。产品的生理毒理研究耗时较长，生物相容性和降解残留物安全性问题一直是国家药监部门重点监测对象。而且国内外尚无针对此类产品的相关标准要求，面世产品都按生产企业各自注册产品标准的技术要求进行注册、生产、质控和销售，产品的安全性和有效性难以保持。因此，本文基于上述产品综述，并结合我单位对于此类产品的检验经验，初步探讨医用可吸收防粘连膜产品需要符合的理化性能、防粘连有效性和生物相容性的基本要求。

1)物理要求

(1)外观。透明或半透明，无杂质，无缺损，有一定柔韧性的薄膜。

(2)尺寸。应符合制造商规定的尺寸要求。

(3)拉伸强度。应符合制造商规定的拉伸强度要求，并按给出的适宜试验方法进行测定。对于人工合成高分子材料的可吸收防粘连膜可参考GB/T 1040.2《塑料 拉伸性能的测定第2部分：模塑和挤塑塑料的试验条件》中的方法进行检测。

(4)胀破强度。应符合制造商规定的胀破强度要求，并按给出的适宜试验方法进行测定。

(5)缝合强度。 对于需要通过缝合固定的可吸收防粘连膜，应规定缝合强度，并按给出的适宜试验方法进行测定。

2)化学要求

(1)红外鉴别。可吸收防粘连膜的主成分应与对照图谱基本一致。

(2)浸提液。按GB/T 14233.1《医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法》中规定的方法或等效方法，浸提液的酸碱度、紫外吸收、还原物质、蒸发残渣、重金属含量、环氧乙烷残留量均应符合制造商规定的要求。环氧乙烷残留量仅适用于环氧乙烷灭菌的产品。

(3)分子量。按凝胶渗透色谱法或《中华人民共和国药典 二部》(2010版)附录VI G 黏度测定法 第三法 进行测定，应符合制造商规定的分子量范围。

(4)水分残留。对于易吸水材料的防粘连膜，宜规定水分残留量，并按《中华人民共和国药典 二部》(2010版)附录VIII M “水分测定法 第一法”进行测定。

(5)玻璃化转变温度。对于人工合成高分子材料的可吸收防粘连膜，宜规定玻璃化转变温度，并按GB/T 19466.2《塑料 差示扫描量热法(DSC)第2部分：玻璃化转变温度的测定》中规定的方法进行测定。

(6)比旋度。对于聚乳酸材料的可吸收防粘连膜，宜规定比旋度，并按给出的适宜试验方法进行测定。

(7)残留单体。对于人工合成高分子材料的可吸收防粘连膜，宜规定单体残留量，并按给出的适宜试验方法(气相、液相、气相-质谱、液相-质谱等)进行测定。

(8)残留溶剂。 应符合制造商规定的溶剂残留量要求，并按给出的适宜试验方法(气相、液相、气相-质谱、液相-质谱等)进行测定。

3)防粘连有效性

应符合制造商规定的有效性要求，并按给出的适宜试验方法进行测定。

4)生物相容性

(1)医用可吸收防粘连膜应是无菌和无热原的产品，试验方法可按GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法》进行。

(2)应按GB/T 16886.1 《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》要求对医用可吸收防粘连膜进行生物学评价，并符合制造商规定的要求。

(3)医用可吸收防粘连膜的降解性能按GB/T 16886.13 《医疗器械生物学评价第13部分：聚合物医疗器械降解产物的定性和定量》规定的方法或给出的适宜方法进行评价，应符合制造商规定的要求。

4 总结

理想的医用可吸收防粘连膜产品应具有良好的生物相容性、适宜的组织粘附性(不需缝合固定)，能完全覆盖创伤表面并且具有合适的体内留存时间；能降解吸收而不需要二次手术将其取出；既能有效防止粘连形成又不影响伤口的正常愈合；还应具有一定的机械强度而便于实施操作和维持功能。但是目前还没有一个产品能达到理想状态，该类产品生产所使用的不同材料和工艺都有各自的优势和劣势。这就使得一方面激励制造商不断创新，提高产品质量，推动医用可吸收防粘连膜的行业发展，另一方面也为该类产品注册、临床使用和市场监管建立科学、合理、统一的技术要求增加了难度。因此国家医疗器械监管部门及其技术支撑单位和国内外企业应该积极参与起草医用可吸收防粘连膜的相关行业标准，保证医用可吸收防粘连膜产品的安全有效，另一方面生产企业应严格规范企业生产过程控制及工艺参数监测，保证医用可吸收防粘连膜产品的市场规范，避免群体性不良事件。

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2013-11-25

TH77

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