1例卡马西平致药物超敏综合征的药学监护

傅昌芳,郑萍

(1.安徽医科大学附属省立医院药剂科,合肥 230001;2.南方医科大学南方医院药学部,广州 510515)

1例卡马西平致药物超敏综合征的药学监护

傅昌芳1,郑萍2

(1.安徽医科大学附属省立医院药剂科,合肥 230001;2.南方医科大学南方医院药学部,广州 510515)

目的 探讨临床药师参与临床药物治疗的方式。方法临床药师参与1例皮疹、发热、淋巴结肿大伴肝功能异常患者治疗方案的制定,通过多次会诊,对该病例进行分析和干预。结果临床药师协助临床医师准确诊断药疹和正确治疗,通过有效干预,促进了患者康复。结论各专科临床药师应充分掌握药物不良反应知识,将药物不良反应的识别与规范作为临床药师工作的一个重要切入点,和临床医师一起,共同为患者服务。

卡马西平;临床药师;综合征,超敏,药物;病例分析

药物超敏综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome,DIHS),又称伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)或药物引起的迟发性多器官超敏综合征(drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome,DIDMOHS),是一种潜伏期较长、严重、致死的特殊类型的药物反应[1-3],属于重型药疹。以下是临床药师对1例DIHS进行分析和干预的实例。该病例具有持续时间长、病情多次反复、药物多价过敏、多器官受损的特点,通过该病例的分析,希望提高临床药师对DIHS的敏感度,及时诊断,正确治疗。

1 病例概况

患者,男,16岁,身高174 cm,体质量70 kg。2012年6月晕厥失神发作1次,2012年6月28日脑血管造影术示右额叶动静脉畸形,2012年7月2日行动静脉畸形栓塞术,拟分次栓塞。2012年7月5日出院口服丙戊酸钠缓释片预防癫 发作,患者服药不规律,约1周后出现失神、发呆,无昏迷,无抽搐,无口吐白沫,发作逐渐频繁。2012年7月17日10余次,每次2～5 min。2012年7月18日以“动静脉畸形栓塞术后2周,反复失神发作”再次入院。入院体格检查全身皮肤黏膜无黄染,无皮疹,浅表淋巴结、甲状腺、肝、脾无肿大。血常规、肝肾功能均未见异常,否认食物药物过敏史。入院诊断:①右额叶动静脉畸形;②症状性癫 。

入院当日即给予患者口服卡马西平片(商品名:得理多,北京诺华制药有限公司生产,规格:0.2 g×30片,批号:X0552)0.2 g,q8h,丙戊酸钠缓释片(商品名:德巴金,杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产,规格:0.5 g×30片,批号:499)0.5 g,q12h,未再发作癫 。2012年7月29日开始出现低热。2012年7月31日行动静脉畸形再次栓塞术,术后体温升高,无咳嗽咯痰,胸部X线片无异常,白细胞计数(white blood cell,WBC)10.84×109·L-1,中性粒细胞百分比(neutrophil%,NEU%)79.7%,嗜酸性粒细胞百分比(eosinophils%,EOS%)2.5%。2012年8月1日起给予注射用头孢哌酮钠/他唑巴坦钠,每日仍间断发热,最高达38.7℃。2012年8月4日咽后壁脓点,扁桃体局部溃疡,血清C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)50.5 mg·L-1,降钙素原(procalcitionin,PCT) 0.55 mg·L-1,丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)56 U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶(aspartale aminotransferase,AST)117 U·L-1,总胆红素(total bilirubin,T-BiL)16.2 μmol·L-1,改用注射用头孢唑林钠。2012年8月6日起高热、寒战,最高体温＞40.0℃。2012年8月7日出现充血性皮疹,自颜面部、躯干首发,后为四肢,血培养阴性,停卡马西平片、注射用头孢唑林钠,给予氢化可的松注射液100 mg,qd。2012年8月9日皮疹稍有好转,改为醋酸泼尼松片40 mg,qd。

2 用药分析与药学监护

2012年8月10日患者皮疹加重,呈出血性皮疹,融合成片,弥漫全身,不伴瘙痒,伴有双侧枕后、颈部、腋窝、腹股沟多个淋巴结肿大,B超示肝、脾大,腹腔积液,WBC 18.41×109·L-1,NEU%34.1%,EOS% 3.3%,ALT 494.2 U·L-1,AST 306.2 U·L-1,T-BiL 54.8 μmol·L-1,给予复方甘草酸苷注射液,并请临床药师会诊。

2.1 第1次会诊

2.1.1 临床药师分析 该患者持续高热,经抗感染,糖皮质激素,抗变态反应治疗,发热仍未能控制,血培养阴性,考虑药物引起可能性较大。患者有皮疹,皮疹发生前一天开始持续高热,伴有多个淋巴结肿大,肝大,脾大,肝功能异常,血常规异常(白细胞、嗜酸粒细胞升高,中性粒细胞降低),符合DIHS的临床特征。卡马西平为含苯环的芳香族抗癫 药,可致DIHS。DIHS为迟发型变态反应,潜伏期较长,最常见用药后2至8周[3]。患者有卡马西平服药史,卡马西平服药后27 d出现皮疹,具有时间关联性。患者卡马西平停药后病情仍不断进展,符合DIHS具有迁延性的特点。临床药师认为应增加糖皮质激素剂量尽快控制病情。

2.1.2 会诊意见 建议将醋酸泼尼松片改为注射用甲泼尼龙琥珀酸钠100 mg,qd。甲泼尼龙琥珀酸钠为中效糖皮质激素,无需肝脏代谢,肝功能不全者可使用[4]。医师采纳。

2.1.3 监护与转归 2012年8月12日皮疹继续加重,呈充血、出血混合样。

2.2 第2次会诊 因皮疹加重请全院会诊,临床药师参与全院会诊。

2.2.1 临床药师分析 该患者卡马西平与丙戊酸钠合用存在相互作用。卡马西平肝药酶诱导作用可使丙戊酸钠具有肝毒性的肝脏代谢产物4-烯-丙戊酸增加,加重肝脏损害。同时,丙戊酸钠也增加了卡马西平的活性代谢产物卡马西平环氧化物的浓度,延长其半衰期,延缓其代谢[5]。卡马西平引起的DIHS与其中间毒性产物芳香类氧化物相对过量有关。本例患者合用丙戊酸钠进一步加重了卡马西平的DIHS,需更换其他抗癫 药,但应考虑抗芳香族药物之间存在80%交叉变态反应[6]。

2.2.2 会诊意见 建议停丙戊酸钠缓释片,改为左乙拉西坦片0.5 g,bid。左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物,其化学结构与现有的抗癫 药物无相关性。且目前患者病情加重,持续高热,建议注射用甲泼尼龙琥珀酸钠加量至860 mg,qd,冲击治疗。医师采纳。

2.2.3 监护与转归 2012年8月13日起注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg,qd,患者体温恢复正常,皮疹逐渐消退。2012年8月15日颜面、口唇周围、双前臂新发出血性皮疹,融合成片伴瘙痒。2012年8月17日ALT 347 U·L-1,AST 156 U·L-1,T-BiL 71.9 μmol·L-1,甲泼尼龙琥珀酸钠减为240 mg,qd。

2.3 第3次会诊 2012年8月18～20日患者大腿、躯干依次出现充血性皮疹,呈进行性加重。2012年8月21日再次出现高热,最高＞40.0℃,皮疹弥漫全身。WBC 11.09×109·L-1,NEU%44.9%,EOS%7.6%,CRP 2.7 mg·L-1,PCT 0.16 mg·L-1,ALT 1 463.6 U·L-1, AST 903.3 U·L-1,T-BiL 156.2 μmol·L-1。再次请全院会诊,临床药师参与会诊。

2.3.1 临床药师分析 患者停用卡马西平、丙戊酸钠后,在半量糖皮质激素冲击作用下,体温恢复正常,皮疹、肝功能逐渐好转,但在糖皮质激素常规减量过程中,再次出现“发热、皮疹和肝功能损害”三联征,且皮疹的性质和表现与前不一致,而肝功能损害较前显著提高,故不仅仅由于卡马西平引起DIHS的迁延性,还可能存在多价过敏的现象,即对化学结构不同的多种药物高敏,应立即停用可疑致敏药物。

2.3.2 会诊意见 建议停用左乙拉西坦片,医师采纳。

2.3.3 监护与转归 2012年8月22日ALT 2 080 U·L-1,AST 2 181 U·L-1,T-BiL 301.4 μmol·L-1,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减为160 mg,qd,给予人免疫球蛋白30 g,qd。2012年8月23日皮疹逐渐消退,静脉滴注人免疫球蛋白减为20 g,qd。2012年8月24日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减为80 mg,qd,2012年8月28日减为40 mg,qd。2012年8月30日WBC 8.07×109·L-1, NEU%49.7%,EOS%0.4%,ALT 287.9 U·L-1,AST 63.6 U·L-1,T-BiL 79.1 μmol·L-1,γ-谷氨酰转移酶(γglutamyl transferase,γ-GT)338 U·L-1,人免疫球蛋白减为10 g,qd。2012年8月31日注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减为20 mg,qd。2012年9月3日腹部、双下肢又出现新发少量皮疹。2012年9月4日开始低热,最高37.6℃,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠增加为40 mg,qd。2012年9月6日皮疹逐渐消退,但持续低热,心率＞100次·min-1,甲状腺Ⅱ度肿大,B超示甲状腺弥漫性炎性改变。血清三碘甲状腺原氨酸总量(total triiodothyronine,TT3)升高,血清甲状腺素总量(total thyroxine,TT4)升高,促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)0.015 mU·L-1,给予盐酸普萘洛尔片。2012年9月10日停用人免疫球蛋白。2012年9月20日ALT160U·L-1,AST54 U·L-1,T-BiL 16.8 μmol·L-1,γ-GT 154 U·L-1,注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减至32 mg,qd,患者家属要求出院。出院诊断:①药物超敏反应综合征;②右额叶动静脉畸形术后;③症状性癫 ;④甲状腺功能亢进。

3 讨论

2007年欧洲RegiSCAR研究组制定出DIHS的诊断标准,包括:①迅速出现皮损;②体温超过38℃;③至少有2个部位淋巴结增大;④至少有1个内脏器官受累;⑤至少伴有下列1项血液学改变:淋巴细胞升高或降低,嗜酸粒细胞百分比或绝对计数升高,血小板降低[4]。符合3项或3项以上即可确诊。

引起DIHS最常见药物为含苯环的芳香族抗癫药卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、拉莫三嗪、别嘌呤醇、氨苯砜、柳氮磺胺吡啶等[5]。DIHS为迟发型变态反应,潜伏期较长,最常见于用药后2～8周。卡马西平引起的DIHS潜伏期在3～60 d,平均26.88 d[3];起病急,往往先出现不规则发热,甚至高热,皮肤黏膜损害起初较轻,但进展快,由轻到重,范围广泛而严重,黏膜损害以口腔黏膜为重,易迁延反复,发展为重症药疹;肝功能损伤多见,恢复慢[7];其发生率低,病死率高。故对有卡马西平用药史的患者出现“发热、皮疹、肝功能损害”三联征时,应高度怀疑DIHS,并立即停用可疑致敏药物,并禁用其他可能会引起DIHS的药物[8-9]。

该患者有发热(最高体温＞40.0℃),皮疹、多个淋巴结肿大、肝大、脾大、肝功能异常、血常规异常(淋巴细胞和嗜酸粒细胞升高,中性粒细胞降低)、甲状腺功能亢进,符合DIHS的诊断标准。患者有卡马西平服药史,服药后27 d出现皮疹,卡马西平停药后病情仍不断进展,并伴有多器官功能受损,病程长,病情多次反复,符合卡马西平引起的DIHS的迟发性、迁延性、多器官功能受损的特点。DIHS的首要治疗原则为停止使用可疑致敏药物,禁止使用其他可能会引起DIHS的药物。该患者第一次出现皮疹后,立即停用了可疑致敏药物卡马西平;当肝功能受损时,及时停用了丙戊酸钠;因芳香族药物之间存在交叉变态反应,更换抗癫 药时未再选用其他芳香族抗癫 药,而选用了左乙拉西坦;再次出现皮疹、高热、肝功能损害后考虑存在多价过敏现象,立即停用了可疑致敏药物左乙拉西坦,均符合DIHS的治疗原则。同时给予大剂量糖皮质激素和足量足疗程丙种球蛋白治疗后,患者皮疹消退,肝功能好转。

卡马西平用于抗癫 、镇痛、防治躁狂-抑郁症,治疗中枢性部分性尿崩症及酒精癖的戒断综合征,在各临床科室应用广泛。这要求各专科临床药师应掌握卡马西平引起的DIHS的临床特征和治疗原则,掌握药疹的特点和治疗原则,协助临床医护人员做好药物不良反应因果关系分析,准确诊断药疹,参与DIHS处理与救治。对发生DIHS患者提供药学服务,并做好药物不良反应的上报工作,将药物不良反应作为临床药师工作的一个重要切入点,和临床医师一起,共同为患者服务。

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DOI 10.3870/yydb.2014.08.032

R969.3;R593.1

B

1004-0781(2014)08-1094-03

2013-07-10

2014-02-04

傅昌芳(1980-),女,安徽合肥人,主管药师,硕士,从事临床药学研究。电话:0551-62283379-800,E-mail: ahslyyfcf@sina.com。

郑萍(1973-),女,广东广州人,副主任药师,硕士,从事临床药学研究。电话:020-62787235,E-mail:zpm321@ 126.com。