miR-183/96/182在眼科学的研究进展

何宇 范玮 张军军

miR-183/96/182在眼科学的研究进展

何宇 范玮 张军军

microRNA；视网膜；光感受器；靶基因

miR-183/96/182 簇(miR-183/96/182 cluter，miR-183C)是一组在视网膜中高度表达的感觉器官特异性microRNA。近年来发现miR-183C在视网膜发育、分化和光感受器功能活动中发挥作用，并与眼部炎症、肿瘤、视网膜色素变性等疾病存在密切的联系。本文将对miR-183C在眼科学的研究进展，包括其在眼部组织的分布特点，以及对眼部组织的发育、生理和某些眼部疾病的基因调控等进行综述。

[眼科新进展，2014，34(6)：589-593]

microRNA(miRNA)是一种存在于多细胞生物中18～24个核苷酸长度的非编码单链小分子RNA[1-2]。miRNA通过在转录或转录后水平调节一些信号分子来实现对细胞凋亡、增殖、分化、发育和新陈代谢的调节[3]。迄今已有大约1500种人类miRNA被报道[4]，该数字还在逐渐递增。大量研究表明[5-8]，miRNA在多种生物学程序包括组织分化和发育、癌症生物学以及其他的病理条件中扮演重要的角色。它在血清及细胞外体液中有稳定浓度的表达[9]，而在多种疾病的血清及体液中则发生了表达的改变[10]，这使得miRNA成为一种有价值的临床生物学标记。

自从2003年Lagos-Quintana等[11]首次从成年鼠眼中分离出7种miRNA以来，miRNA在眼部的角色逐渐被认识。到目前已有超过250种miRNA被报道表达于视网膜中，其中至少有78种miRNA优先或特异性地表达于视网膜，有21种很可能是视网膜所特有的[12-14]。它们通过基因调节对视网膜发育、功能和疾病产生影响[15]。Ryan等[16]检测出高度表达于视网膜中的miRNA有miR-181a、-182、-183、-204、-125b、-26a以及-124a。在这些高度表达于视网膜中的miRNA中，有一个多顺反子、感觉器官特异性的miRNA簇群，即miR-183/96/182 簇(miR-183/96/182 cluter，miR-183C)。除视网膜外，miR-183C还特异性地表达于内耳、嗅上皮、味蕾和背根神经节，它位于小鼠的6qA3染色体，相当于人类第7q32.2号染色体[15-17]。该组miRNA具有相似的结构序列、表达模式、靶基因以及基因位点。它们在系统进化中高度保守，在发育期视网膜中也具有相似的表达模式。应用实时定量反转录聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)对小鼠胚胎期视杯及出生后视网膜的miRNA进行研究发现：miR-183C的表达量在出生后1 d至成年期显著增加30～350倍，并在成年期达到高峰，说明这一家族成员可能在视网膜祖细胞终末分化和成熟视网膜表型及功能的维持中扮演重要的角色[15]。

1 miR-183C在眼部的表达分布

关于miR-183C在眼部的表达各家报道不同，如Ryan等[16]对出生后7 d及21 d小鼠的视网膜进行原位杂交分析显示，miR-182的表达分布于除视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层以外的视网膜各层，而miR-183的表达主要定位于外核层及外界膜，在角膜内皮和晶状体板层尚有强烈表达。Jin等[18]研究表明：miR-182在胚胎14.5 d、16.5 d以及出生后3 d小鼠眼部的表达均贯穿视网膜内层，尤其在视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)层有强烈的表达。除此之外，大部分研究结果支持miR-183C在光感受器为主的视网膜细胞中的表达[13-14，19]。如Krol等[19]的研究揭示miR-182在视网膜光感受器细胞中表达最为丰富，在内核层有较弱的表达，而在RGCs层没有表达。Xu等[14]将miR-183C定位于视网膜光感受器细胞、双极细胞和无长突细胞。miR-182在胚胎10.5 d、14.5 d和出生时的小鼠眼中均没有表达，而在出生后8 d和成年鼠视网膜光感受器细胞中则有强烈而特异性的表达，在内核层和外丛状层之间也有较弱的表达[13]。为进一步明确miR-182确切的细胞定位，结合荧光原位杂交和免疫荧光技术证实：miR-182除强烈表达于由视紫红质标记的光感受器细胞外节，在光感受器细胞延伸至双极细胞的突触中也有一定的表达，而并不表达于PKCα标记的双极细胞中[14]。此外，miR-183C在视杆细胞完全退化的RD1鼠视网膜中的表达较正常鼠降低数倍，说明miR-183C并非光感受器细胞所独有，但却在光感受器细胞中表达丰富[20]。miR-183C在视网膜的表达还具有昼夜变化节律，其中miR-96和miR-182在24 h中表达高峰和低谷期均分别在ZT13(Zeitgeber time 13)和ZT5，二者通过调节腺苷酸环化酶Ⅵ(adenylyl cyclase Ⅵ，ADCY6)的表达来进行昼夜节律的调控[14]。

2 miR-183C与视网膜的发育和生理机能

视网膜是由三级神经元组成的复杂神经结构，视觉信号被光感受器细胞接收后通过双极细胞传向RGCs，并与高级大脑中枢相交通。由于miRNA在神经元中的新陈代谢比在其他大部分细胞类型中都要高，并与神经元的活性有关，因此对神经视网膜的发育和生理机能也起着重要的作用。条件性敲除前体miRNA 的加工酶Dicer 诱导胚胎发生期视网膜祖细胞的大量死亡，导致小眼球和出生后大部分视网膜细胞的消失[21]，从而揭示了miRNA在视网膜发育中的重要性。从视网膜中去除Dicer酶而充分灭活miRNA导致视网膜广泛而进行性的结构和功能异常，并进展为广泛的视网膜细胞的破坏和退变，伴随明暗ERG的降低；利用Northern blot分析发现：视网膜内Dicer酶灭活导致了一些视网膜特异性miRNA的减少，如与野生鼠相比，miR-96的数量在出生1个月时无明显变化，3个月时则减少70%，2 a时减少63%[22]。通过靶点预测分析，miR-183C靶向诸多位于感觉器官发育和功能中具有重要作用的基因，包括小眼相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor，MITF)、Hes1、myosin1C、LMO3、TFCP2L3等[14]。其中MITF是RPE细胞获得并维持其特性所必需的，小鼠MITF突变导致RPE终末分化及RPE前体向神经视网膜细胞分化转移的失败，产生小眼球畸形，而MITF正是miR-96和miR-182所共有的靶点[14]。有学者认为miRNA是视网膜终末分化、成熟和建立正常功能所必需的[23]。而Jin 等[18]研究发现miR-182基因敲除鼠在出生后12周和16周均未出现视网膜结构的明显异常，也没有出现靶基因表达的波动以及显著的转录和表型的改变，这似乎表明miR-182在小鼠胚胎至成年期并未影响视网膜的正常发育和分化，但是该实验并未从功能学角度进行验证，也未对出生更久的小鼠视网膜形态进行观察，不能排除视网膜功能缺陷已经存在，或有可能随时间的推移而逐渐发生。Lumayag等[24]发现miR-182/183/96失活的miR-183C(GT/GT)鼠表现出早期发生的进行性光感受器细胞突触缺陷和视网膜退变，从而导致明、暗适应ERG的进行性减退，伴随b波振幅下降；除此之外，miR-183C的失活导致视网膜中大量与突触发生、突触传递、光感受器形态形成有关的基因出现表达的改变，说明miR-183C在出生后光感受器的功能分化和突触连通性上扮演重要的角色。miR-183C与光感受器功能活动密切相关，它在光感受器细胞中靶向电压依赖性谷氨酸受体(solute carrier family 1 member 1，SLC1A1)，SLC1A1在不同的光适应状态下调节突触功能。而miR-183C在小鼠视网膜暗适应时表达下调，明适应时表达上调，其结果引起SLC1A1在夜间表达增加，有利于清除在夜间增多的突触间隙的谷氨酸，这种可逆性的活动不依赖昼夜节律[19]。

3 miR-183C与眼部疾病

3.1视网膜光损伤选择性灭活视网膜中miR-183C的转基因鼠暴露于10 000 Lx的光照下30 min后，表现出了严重的视网膜变性，组织学研究显示视网膜外核层厚度明显变薄，而野生鼠的视锥及视杆细胞在光照后30 min并未受到影响[25]。Zhu等[25]确定了Arrdc3、Neurod4、Caspase-2 为miR-183C的下游靶点。进一步研究发现光照后引起miR-183C和Caspase-2表达的增加，与野生鼠相比，miR-183C灭活的转基因鼠视网膜Caspase-2 在光照后增加更为显著，抑制Caspase-2可部分挽救由光诱导的视网膜退变，从而揭示了miR-183C在急性光损伤性视网膜退变中可通过抑制凋亡途径减少光感受器细胞的凋亡[25]。

3.2视网膜色素变性与视紫红质(rhodopsin，RHO)突变相关的视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)是最常见的遗传性视网膜变性，它以光感受器细胞进行性死亡和视力障碍为特点。Loscher等[26]构建了小鼠RP模型RHO P374S，分析显示miR-183、miR-96在RHO P374S突变鼠视网膜中的表达水平较野生鼠明显降低。进一步研究发现miR-183C在由RHO和RDS/peripherin 突变诱导的小鼠RP模型的视网膜中下调14.1%～53.2%，提示miR-183C参与了RP的病理过程；而miR-1、-133和-142 则上调186.1%～538.5%[27]。靶向预测和离体功能学研究显示MITF是miR-182和miR-96直接的靶点，前者是RPE细胞建立和维持所必须的转录因子[15]，提示miR-183C可能通过基因调控在RP的病因和发病过程中扮演重要角色。

3.3眼部肿瘤miR-183C在某些类型的肿瘤组织或细胞中表达明显上调，提示了它潜在的致瘤特性，因而被认为是一种可用于诊断和判断癌症预后极具潜力的生物学标记[28-29]。而它对于不同肿瘤细胞的生长、迁移和凋亡却表现出不同的调节作用[30-36]。

miR-182是P53依赖性miRNA，它在葡萄膜黑色素瘤(uveal melanomas，UM)中的表达依赖于P53的诱导。将miR-182临时转染至UM细胞中导致瘤细胞的生长、迁移和侵袭力显著下降，被miR-182转染的UM细胞显示出细胞周期G1的停滞以及凋亡活动增加[37]。Yan等[37]运用生物信息学技术确定了miR-182三个靶点：MITF、BCL2和cyclin D2，并通过Western-blot分析发现这些靶蛋白在被转染细胞中表达量减少，而致癌基因c-Met以及其下游的细胞内信号通路Akt和ERK1/2受到miR-182调控下调。此外，miR-182在UM组织样本中表达减少，其过度表达抑制活体内UM细胞的生长，进而证实miR-182是UM有效的抑制剂[37]。

在视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)的研究中，Lau等[38]应用RT-PCR对RB的细胞株、组织微切片以及妊娠12周胚胎视网膜的miRNA表达进行研究，在被检测的157个miRNA中有5个在RB瘤组织及细胞株中出现异常上调，与其他肿瘤细胞株相比，hsa-miR-183 和hsa-miR-181在RB的视网膜组织中出现特异性上调。然而尚无进一步的研究确定miR-183在RB发生中的确切作用机制及其基因靶点。

3.4眼部炎症

3.4.1交感性眼炎miRNA通过担任转录过程的内源性抑制剂在免疫系统中调节基因表达。Kaneko等[39]对人眼交感性眼炎(sympathetic ophthalmia，SO)样本的miRNA进行人类全基因组PCR阵列分析发现有27种miRNA显著下调，这些下调的miRNA可能成为炎症信号的触发器，导致促炎症反应细胞活素的过度表达，最终产生由线粒体氧化损伤所介导的光感受器凋亡。这种假说解释了SO在未发生明显的视网膜损伤及炎性细胞浸润时同样可产生视力丧失的原因。在27种miRNA中有4种(hsa-miR-1、hsa-let-7e、hsa-miR-9和hsa-miR-182)被发现与炎症信号途径相关，并成为SO发病机理的重要特征之一[39]，其中miR-182在SO眼部的表达下调45.19倍[39]。Kaneko等[39]利用qRT-PCR和免疫组织化学染色确定了这些miRNA的靶基因，其中叉头框转录因子被确认为hsa-miR-182的重要靶点，它与线粒体凋亡途径中增加的Fas/Fasl系统的表达有关。

3.4.2自身免疫性葡萄膜炎miR-182在实验性自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveoretinitis，EAU)诱导后14 d开始明显下调，并一直持续到28 d，其动态变化与白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17)的增加相平行，而视网膜组织学结构的破坏也在EAU诱导后14 d逐渐出现。IL-17产生的Th17细胞在自身免疫性疾病和EAU的发病中扮演重要角色。通过TargetScan预测，IL-17A可能是miR-182的靶基因之一，因此miR-182的下调与IL-17A的上调存在潜在的关联。与此同时，miR-96和miR-183在EAU模型的视网膜中也显著下调，说明miR-182及其家族成员可能影响了IL-17在视网膜中的表达，从而调节EAU的发展，并与视网膜结构的破坏相关联[40]。

3.5糖尿病视网膜病变Wu等[41]采用miRNA芯片检测糖尿病大鼠视网膜miRNA的表达差异谱，结果显示：和正常对照组相比，糖尿病造模后10周的大鼠视网膜中共有168种miRNA的表达出现明显变化，筛选其中37种miRNA进行qRT-PCR分析发现，包括miR-182、-96、-183在内的11种miRNA出现显著上调，而miR-10b、miR-10a、miR-219-2-3p等6种miRNA则显著下调。经qRT-PCR检测发现，大部分表达上调的miRNA在视网膜中的表达量随糖尿病视网膜病变病程发展逐渐上升；而表达下调的miRNA的表达量亦随病程的发展逐渐下降。这些表达差异的miRNA可能有众多靶向与糖尿病视网膜病变发生发展密切相关的基因，在糖尿病视网膜病变病程中起到重要的调节作用，因而对视网膜miR-183C在内的miRNA表达水平的调控也将可能成为糖尿病视网膜病变一种有潜力的治疗策略。

3.6青光眼目前尚未确定miR-183C与青光眼的发生和病理过程是否存在明确关系。但Li等[42]发现miR-182、-183的上调与压力诱导的小梁网细胞的早衰有关。视黄酸受体γ(retinoic acid receptor gamma，RARG)被确定为miR-182的靶点之一，该蛋白在小梁网细胞早衰的过程中明显下调。说明miR-182通过调节RARG等靶基因的表达引起衰老小梁网细胞表型的改变。

此外，尽管目前还没有关于miR-183C在眼部缺血性疾病方面的研究。但是现有的研究结果已表明：阻滞miR-183C可增强体外培养的细胞对氧/葡萄糖剥夺的耐受性，减少细胞死亡[43-44]，提示miR-183C 在缺血性眼病方面存在潜在的研究价值。

4 小结与展望

综上所述，作为在眼部表达量最大的miRNA家族之一，miR-183C在视网膜的发育、生理以及肿瘤、炎症、退行性病变的病理过程中扮演着重要的角色，然而对于其在这些疾病病理中确切的分子调节机制，目前我们还缺乏清晰的认识。由于miR-183C在光感受器细胞特殊的表达定位以及其对后者存活所潜在的促进作用，使其对于某些以光感受器细胞死亡为共同特点的眼病具有特定的研究价值，如RP、年龄相关性黄斑变性、Stargardt病等。此外，作为一种重要的肿瘤生物学的标记，miR-183C在不同眼部肿瘤病理过程中的基因调控机制还有待于进一步探索。基于miRNA的基因治疗方法可在同一路径靶向多种下游基因，从而大大地增强了基因治疗的效果，具有良好的前景。目前，利用人工合成的miRNA Mimics、竞争性抑制miRNA的反义寡核苷酸以及miRNA编码的转基因等方式增强或抑制miRNA的活性已被成功地用于某些眼病的治疗研究中，我们期待miR-183C在眼科疾病的诊断、预防和基因治疗方面产生新的突破。

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date：Jun 17，2013

Research progress on miR-183/96/182 in ophthalmology

HE Yu，FAN Wei，ZHANG Jun-Jun

microRNA;retina;photoreceptors;target gene

MiR-183/96/182(miR-183C)is a group of sensory organ-specific microRNA，which is highly expressed in the retina.Recent studies have indicated that miR-183C plays roles in retinal development，differentiation，and functions of photoreceptor.In addition，miR-183C is closely related in ocular inflammation，tumors and retinitis pigmentosa.This article reviews the major research advances about miR-183C in ophthalmology，including its expression characteristics in eye tissues，and gene regulation of miR-183C in the ocular development，physiology and pathology.

何宇，女，1978年11月出生，主治医师，在读博士。研究方向：眼底病。联系电话：15308089397;E-mail：306244843@qq.com

AboutHEYu:Female，born in November，1978.Doctor degree.Tel:15308089397;E-mail：306244843@qq.com

2013-06-17

610041 四川省成都市，四川大学华西医院西藏成办分院眼科(何宇)；610041 四川省成都市，四川大学华西眼科中心(范玮，张军军)

范玮，E-mail：fanwei55@yahoo.com

何宇，范玮，张军军.miR-183/96/182在眼科学的研究进展[J].眼科新进展，2014，34(6)：589-593.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0163

【文献综述】

修回日期：2013-09-12

本文编辑：付中静

Accepteddate:Sep 12，2013

From theDepartmentofOphthamology，TibetBranchofWesternChinaHospitalofSichuanUniversity(HE Yu)，Chengdu610041，SichuanProvince，China;DepartmentofOphthamology，WesternChinaHospitalofSichuanUniversity(FAN Wei，ZHANG Jun-Jun)，Chengdu610041，SichuanProvince，China

Responsibleauthor:FAN Wei，E-mail:fanwei55@yahoo.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(6):589-593]