流感疫苗对儿童和成人的免疫效果研究

孔 梅(综述),李晓燕(审校)

(天津市疾病预防控制中心病原生物检测所,天津 300011)

接种疫苗预防流感是被公认的有效方法[1]。免疫效果研究对了解给药途径、疫苗不良反应和其他方面的个体影响均有意义，能为接种者接受最佳预防措施提供理论依据。流感疫苗的效果可能随疫苗接种人年龄或其他因素的改变而改变。该文比较了减毒活流感疫苗(live attenuated influenza vaccine，LAIV)和三价灭活肌内注射流感疫苗(trivalent inactivated vaccines，TIV)在儿童和成人中的免疫效果，以助于制订预防流感最有效的疫苗策略。LAIV通常适用于2～49岁的人群，TIV没有年龄上限，不同生产厂家的疫苗有不同的年龄下限，部分疫苗可用于6个月的婴儿[1]。

1 LAIV和TIV在6个月至18岁的儿童中的疫苗效果比较

欧洲和以色列在2002～2003年进行的研究评估了LAIV和TIV对儿童提供的相对保护性[2-3]。Ashkenazi等[2]比较了两种剂量的LAIV或TIV,随机对不同国籍的2187例6～71个月的儿童在反复呼吸道感染中的作用，这项研究中呼吸道感染包括普通感冒、急性中耳炎、支气管炎、细支气管炎和肺炎；复发定义为在过去的12个月中被两次诊断为呼吸道感染，两种疫苗接种组儿童的选取是相配对的，包括在过去12个月中有呼吸困难或哮喘的发病史，研究表明，LAIV接种者(24/1050)比TIV(50/1035)接种者减少了53%的细胞培养确诊流感病例。对于大于该年龄组的研究结果也是一致的，LAIV接种者能更多地降低流感的发病率，而且能减轻流感发病的严重程度，可使更多的流感患者不发热，不仅如此，LAIV接种者学校或托儿所缺勤天数也少于TIV(1.6 d vs 3.1 d)，同时LAIV接种者还能更少地使用抗生素[LAIV(17%) vs TIV(33%)][4]。

Fleming等[3]对不同国籍临床诊断为哮喘的2229例6～17岁儿童进行了接种单剂量LAIV或TIV免疫效果评估，该评估包括使用高剂量全身性皮质类固醇激素[泼尼松龙≥2 mg/(kg·d)或≥20 mg/d]的儿童，每个研究组中69%的儿童正在进行类固醇治疗，43%的儿童有系统类固醇治疗史，LAIV接种者(46/1109)比TIV(70/1102)减少35%的流感病例。Belshe等[4]认为，对年龄为6～11岁和12～17岁儿童LAIV比TIV有更好的免疫保护效果。不过，Fleming等[3]认为这两种疫苗接种者在学校的缺勤天数以及流感导致疾病严重程度之间无显著差异，这与Ashkenazi等[2]的观点不同。

Belshe等[5]在2004～2005年对不同国籍，随机选取的8352例6～59个月儿童进行了LAIV和TIV比较的双盲研究，以前接种过流感疫苗的儿童接种一剂疫苗，原来未接种过的儿童接种两剂疫苗，确诊方法是由疾病预防控制中心对类流感样病例采样进行细胞培养分离病毒，类流感样病例定义为发热加上咳嗽、咽痛或流涕、鼻塞症状之一者，结果显示，LAIV比TIV接种者能减少45%与流行株相匹配毒株导致的流感病例(53/3916 vs 93/3936)，减少58%与流行株有变异毒株导致的流感病例(102/3916 vs 245/3936)，与Ashkenazi等[2]的观点相似。在接种疫苗再患病儿童中LAIV比TIV降低了疾病的严重程度，LAIV接种者不发热的病例多于TIV(22% vs 12%)[6]。

在美国2003～2004年流感流行季，Piedra等[7]对大量非随机性的人群进行研究表明，在A/Fujian/411/02(H3N2)变异流感毒株流行期间LATV可预防5～18岁年龄组的人群急性呼吸道疾病的发生，而TIV没有该效果，LAIV的有效率约为56%，而且在5～9岁和10～18岁年龄组中无差异，由于该研究是非随机选取的研究对象，所以对这两种疫苗效果评估还应考虑本底特性的不同。在LAIV与安慰剂比较的研究也支持这样的结果，以前未接种疫苗的儿童接种两次剂量LAIV的平均保护率是77%，而以前接种过疫苗的儿童再次接种单剂量LAIV的平均保护率是87%[8]。TIV与安慰剂对实验室确诊流感有效保护率分别是59%和65%[9-10]。

2 LAIV和TIV在17～49岁人群中的疫苗效果比较

密歇根大学的研究人员在州校园分别于2004～2005年、2005～2006年和2007～2008年流感流行季，对健康的18～49岁人群进行了LAIV 或TIV单剂量使用免疫效果的研究，该项研究对象是随机选取，加入安慰剂对照组，在2004～2005年流行季期间，主要流行株是有抗原漂移的A/H3N2亚型，采用不同的检测方法，如细胞培养法、聚合酶链反应法或两种方法同时采用来检测流感病毒，检测到的免疫保护效果是LAIV为48%～57%，TIV为74%～77%，差异无统计学意义；2005～2006年流行季安慰剂组流感感染率为1.8%，比2004～2005年的安慰剂发病率7.8%低，所以检测到疫苗的效果不十分显著，根据检测方法的不同，LAIV的绝对免疫效果范围为8%～61%，而TIV是16%～23%，差异无统计学意义；2007～2008年，由于A/H3N2抗原性变异导致流感活动加强，绝对免疫效果LAIV为36%～51%而TIV为68%～73%，通过这三个流感流行季期间进行的试验表明，TIV比LAIV更有效，其中在2007～2008年差异显著[11-13]。在这几个流行季期间没有关于疫苗接种者患病严重程度的研究报道。

自2004年以来，美国军方每年接种大量LAIV和TIV，LAIV的接种率从2004～2005年的34%增加到2006～2007年的48%[14]。Wang等[14]进行回顾性队列研究，研究对象为年龄在17～49岁的、不是新兵的现役军人，分别于2004～2005年、2005～2006年或2006～2007年期间接种过LAIV或TIVA，由医师的首次诊断来判断是否为流感，在每个流感流行期间未接种组流感患病率是最高的，其次为LAIV接种人群，TIV接种人群患病率最低，显示TIV的免疫保护效果优于LAIV。

Eick等[15]随后在2005～2006年和2006～2007年流感流行季，对同一研究群体进行了新兵和非新兵LAIV、TIV两种疫苗保护性评估，与Wang等[14]对流感病例的定义是不同的，Eick等[15]是用细胞培养来确诊美军人群中的流感，诊断中不包括其他病原体导致的病例，结果显示，在各年龄组中非新兵TIV接种者流感发病率较低。

3 LAIV和TIV在60岁以上成人中的疫苗效果比较

虽然还没批准在年龄≥50岁的成人中使用LAIV，但仍然有几项关于这个年龄组的研究结果。研究者在南非对3009例≥60岁的老人进行随机对照研究，因2002年流行季流感发病率太低导致LAIV和TIV对自然感染A型流感近似株的研究无有意义的结果，由A型流感近似株引起的确诊流感疾病的发生率在LAIV接种者中为0.8%(12/1494)，TIV为0.5%(8/1488)；同时B型流感变异株引起的确诊病例中每个治疗组中的发病率也是近似的(9/1494 vs 5/1488)，但在接种疫苗的患病病例中，LAIV疫苗接种者手足心热(LAIV 14%；TIV 46%)和发热(LAIV 9%；TIV 31%)都较少[16]。

鉴于在老年人中LAIV和TIV的直接比较不能得出明确的结果，所以对安慰剂对照组的数据也进行了分析，在年龄≥60岁的研究对象中，进行了两项流感疫苗的前瞻性、随机的安慰剂对照组的研究，在这些研究中LAIV和TIV都同样有效[17-18]。De Villiers等[17]在3242例年龄≥60岁的人群中进行了LAIV与安慰剂比较的研究，结果显示，对A/H3N2亚型流感保护率是53%，对B型流感没有效果。

4 LAIV和TIV的安全性

LAIV在所有年龄组中均会增加流涕、鼻塞的发生率[11-13]；导致年龄<6岁的儿童低热和食欲减退[2,5]；在成人中导致喉痛、咳嗽和头痛[12,-13,16]。TIV在所有年龄组中都会导致注射部位的局部反应[11-13]和成人发热、肌肉酸痛、眼部-呼吸道综合征[13,18]。虽然高风险基础疾病的人群不建议接种LAIV，但还是有这方面的研究数据。在6～17岁患哮喘儿童中接种这两种疫苗15 d后，LAIV接种者呼吸困难症状减少19.5%，TIV为23.8%，其他哮喘症状无显著差异[3]。另外，在243例5～17岁接受稳定抗反转录病毒治疗的感染艾滋病毒儿童中未发现与LAIV和TIV疫苗接种相关的不良事件的发生[19]。Belshe等[20]研究显示，在6～23个月接种LAIV儿童中严重喘息的发生率会增加，而对24～59个月儿童无影响。20世纪70年代中期，在美国发生了接种流感疫苗导致吉兰-巴雷综合征发病，但近期研究证明流感病毒可能是引起吉兰-巴雷综合征发病率增高的原因，接种流感疫苗反而可降低吉兰-巴雷综合征的发生率[21-22]。

5 小 结

上述对LAIV和TIV的免疫效果比较研究表明，在儿童中LAIV可更好地预防6个月至17岁的儿童患流感，并且LAIV和TIV之间的免疫效果差异随着流感病毒变异株的流行而增加。由于LAIV在6～23个月儿童中观察到有增加呼吸困难的情况，所以只适用于2～17岁儿童。对17～49岁人群的大多数比较研究表明，TIV更有效或LAIV和TIV同样有效，它们的有效性取决于所研究的特定群体、研究方法和疫苗与流行毒株的抗原性相匹配的程度。在年龄≥60岁人群中，LAIV和TIV同样有效，但是由于数据有限，LAIV在美国目前还未被批准年龄≥50岁的人群接种。LAIV和TIV对各年龄组都有预防流感的效果，但应该对儿童和成人进行更多的LAIV和TIV的免疫效果比较研究，并且在研究时应检查被研究对象的免疫功能以及调查疫苗对流感疾病症状不同程度的影响作用，以便能找到更适合的疫苗策略，达到更好的预防效果。

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