抗肿瘤原料药车间空调系统的风险评估与控制

王惠萍

（南京制药厂有限公司，江苏南京210047）

0 引言

南京制药厂的抗肿瘤原料药车间按照规范要求，配置了相应生产区域，将其分为合成区和洁净区。新版GMP与旧版相比，在洁净级别划分、洁净区微生物指标确定以及对洁净生产环境控制等方面提出了更高的要求。抗肿瘤车间洁净区的空调系统选用HJ型水冷洁净式恒温恒湿空调机组，该机组由制冷系统、送风系统和电脑控制系统组成。

本文主要研究抗肿瘤原料药车间洁净厂房空调系统的工艺流程控制，并进行了分析评估，从而确保其能够正常、稳定、节能地运行，洁净区空气环境的各项指标能够达到设计的要求，符合相应的洁净度要求（D级）及新版GMP要求，不会产生污染和交叉污染，确保用药安全。

1 洁净空调的技术原理

抗肿瘤原料药车间的洁净厂房通常采用洁净空调技术控制工业厂房周围的环境，工作原理为保障洁净室内大气处于正压状态，采用具有严格密封性的高效过滤器防止室外粒子进入室内，并及时排出已进入室内的粒子。工作人员和仪器设备在进入洁净室内时必须经过除尘处理，室内的设备以及相关的线路管道和人员服装都要定期除尘[1-3]。

2 抗肿瘤原料药车间洁净空调自控系统的特点

抗肿瘤原料药车间洁净空调自控系统的特点有：

（1）抗肿瘤原料药车间洁净室要求生物粒子和非生物粒子含量必须在要求的范围内，因此空调系统产生的新风量比一般空调系统大。

（2）对洁净室空气进行循环过滤。为保证抗肿瘤原料药车间的洁净度符合D级洁净区的标准，空调系统对空气进行三级过滤，三级过滤产生的700～800Pa的阻力通常采用集中送风的方式进行消除。

（3）温湿度的控制精度高。抗肿瘤原料药对环境温湿度的变化是很敏感的，在药品生产过程中要对周围环境的温湿度进行严格地控制。

（4）洁净度的控制精度高。随着国家对药品质量要求和药品自身性能的不断提高，对洁净度的控制精度有了更高的标准。

（5）正负压力控制严格。抗肿瘤药为高活性类药品，除需控制整个洁净区内压力相对与外界为正压，保持相应的D级洁净级别外，为防止药物颗粒污染外界环境，人流、物流通道中向外界过渡的缓冲间相对于相邻的房间还必须保持负压[4-5]。

3 抗肿瘤原料药车间空调系统的工艺流程

抗肿瘤车间的空气净化系统如图1所示。抗肿瘤车间的空气净化系统以空气作为空调气源，经过初效过滤器除去大的悬浮物，再经过恒温恒湿控制，经中效、高效过滤后至洁净区，提供抗肿瘤净化车间的男一更、女一更、男二更、女二更、手消毒间、除尘间、粉碎过筛间、门斗、离心间、真空干燥间、混匀间、内包材间、待检间、中转间、存放间、清洗间、缓冲间和过道的洁净空气，回风经过高效过滤后直排，不利用。

3.1 空调系统操作

为了确保抗肿瘤车间洁净厂房空调系统能够正常、稳定、节能地运行，空气净化系统的操作步骤如下：（1）检查电源是否有电，电压是否正常，电压正常值应为380×（1±10%）V，若电压不正常，则机组不能启动。检查冷水或蒸汽供应系统是否正常，检查初、中效过滤器是否洁净。（2）送风系统操作：启动风机，启动风机变频器。（3）系统降温除湿操作：启动冷冻水泵，启动制冷机组。每2h观察冷冻水的供、回水温度及压力是否正常。（4）蒸汽加热系统操作：打开蒸汽疏水旁通阀排放余水，在确认风机已启动运行后，方可打开蒸汽阀对系统进行加热。（5）热水加热系统操作：启动热水循环水泵，观察水压是否稳定，打开蒸汽疏水旁通阀排放余水，打开蒸汽调节阀的前后阀门，根据室内温度及温度变化情况在温度控制仪上设定加热温度。（6）系统加湿操作：开启蒸汽加湿器阀门，随时观察湿度情况，及时调整加湿器阀门。（7）温湿度自动系统设定：设定温度值23×（1±10%）℃及湿度值（55%±10%）即可。采用恒温恒湿电脑控制器温湿度的波动。

3.2 空调系统监测

空调操作人员每2h记录1次蒸汽压力、送、回风温度及回风湿度数据、环境温度及湿度数据，其中回风口温度应在18～26℃，回风口湿度应在45%～65%，每天记录初、中效压差。

洁净区工作人员在工作期间按要求监测洁净区温度（18～26℃）、相对湿度（45%～65%）及压差（洁净区高于非洁净区10Pa，产尘、产湿的房间应保持相对负压）。洁净区检测人员对洁净区的温度、湿度、换气次数、压差、悬浮粒子、沉降菌、照度、噪声8项指标定期进行监测。

图1 抗肿瘤车间空气净化系统

3.3 空调系统消毒

空调系统正常运行，每月进行臭氧消毒1次，消毒时间为2h。消毒前应通知车间消毒时间，消毒期间净化区不得有人。消毒结束，系统正常运行0.5h后方可允许人员进入。

3.4 空调系统维护

当空调系统正常运行时，确保冷水或蒸汽供应系统正常；每2h观察冷冻水的供、回水温度及压力是否正常，热水循环水泵水压是否稳定；定时检查系统内的温度、压力等变化。风机、泵等轴承定期补充或更换润滑油，保证皮带松紧适宜。

当初、中效过滤袋压差达初阻力2倍时，连续使用3个月后，在使用过程中发现压差出现下降的情况视其为滤袋破损必须更换过滤器。高效过滤器一般应3～5年更换1次，高效过滤器检测不合格时也需更换，抗肿瘤车间更换高效过滤器时操作人员应戴好防毒面具、帽子、手套，取下高效过滤器，立即将其装入塑料袋中，扎口，随固体废料一起灭活处理。

新安装的高效过滤器应进行检测，正常使用，每年检测1次。定期清除空调机组外表杂物和灰尘，并用抹布擦拭干净，机组内部及传热管的清洁操作由机组制造企业专业人员进行或在其指导下进行。定期清洗恒温恒湿机组回风空气过滤网，以防灰尘堵塞；定期清洗电加湿器水箱中的水垢；定期擦试机身，机身上沾有腐蚀性物质时及时清除；开机前按要求检查循环水水压、水温、制冷压力，确保排气截止阀为开启状态；压力表、温度计、水量调节阀等仪表每年校验1次。

4 抗肿瘤空调系统的风险评估方法

对抗肿瘤原料药车间空调系统进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及失败模式效果分析（FMEA）技术。FMEA风险等级判定如表1所示，FMEA将严重性、可能性、可测性分为3个等级，评分实行3分制，风险得分=严重性×可能性×可测性，该值越大，风险级别越高。

表1 FMEA风险等级判定

对空调系统的净化流程及送风系统、操作使用的所有环节进行分析，通过鱼骨图（图2）识别潜在的风险点。

图2 潜在的风险点

5 抗肿瘤空调系统失败模式和效果分析（FMEA）

5.1 法规要求

空调系统用于抗肿瘤车间洁净区的空气净化，车间生产品种均为原料药，洁净级别为D级，符合工艺要求。抗肿瘤车间产品均为高活性化学药品，空调净化系统独立排风，不重复利用，经高效过滤后进行直排。系统定期按文件进行温度、湿度、换气次数、压差、悬浮粒子、沉降菌、照度、噪声8项指标定期监测；对悬浮粒子、微生物水平设有警戒限度、纠偏限度；定期按要求对系统进行清洁、维护及消毒。

5.2 设备设施的符合性

5.2.1 空气过滤系统

初效过滤器：G4；中效过滤器：F5；高效过滤器：规格H14；总送风量13000m3/h，能够保证洁净区各功能间换气次数≥15次/h，洁净区高于非洁净区10Pa，产尘、产湿的房间应保持相对负压。

5.2.2 恒温恒湿及电脑控制系统

电脑程序控制系统采用恒温恒湿电脑控制器，其程序调整控制压缩机开、停及开停的台数、电加热器通、断和通断的组数以及加湿器的通断。通过控制面板设定温度和湿度，表冷段对空气进行降温除湿，加热、加湿段利用蒸汽对空气进行加热、加湿来控制温湿度的波动。

5.2.3 消毒灭菌设备

通过臭氧发生器产生臭氧，正常运行期间，每月进行臭氧消毒1次，消毒时间为2h。臭氧发生器发生量为50g/h/台，抗肿瘤洁净区在臭氧发生器工作1h后的环境臭氧浓度理论值为（50×1000）×（1－62.25%）/624＝30.3mg/m3，达到臭氧消毒浓度要求20mg/m3，作用30min，对自然菌的杀灭率达到90%以上。

5.2.4 送风及管道

送风风机定期维护，风管通过打胶及密封垫确保管道密封，不泄漏。

5.3 人员

岗位人员上岗前，除公司规定的上岗培训外，必须进行空调系统操作规程、清洁维护规程的培训，进入岗位后根据周期进行再培训和考核，提高员工的意识、经验和能力，以保证空调系统符合生产要求。

5.4 风险评估结论

从法规及质量风险管理的角度，对空调系统从用途、净化工艺、设施和设备要求、人员操作方面进行评估，共分析18项具体的风险源，其中高级别风险1项，中级别风险2项，低级别风险11项，微小级别风险4项。风险分析的过程具体如表2所示。

表2 抗肿瘤车间空调系统失效模式效果分析矩阵（FMEA）分析评估表

6 风险控制

根据风险分析的结果，对中级别风险的2项、高级别风险的1项进行控制，以降低风险至可接受范围内。对臭氧发生器按规定的消毒时间内发生的臭氧消毒效果进行验证；对排风的高效过滤器每年检漏，定期更换；细化岗位操作规程，取消空调系统中效的清洗，使文件操作性更强，防止人员误操作。

风险控制完成情况及对已经确认的风险项目降低风险后的重新评估如表3所示。

表3 风险控制完成情况及对已经确认的风险项目降低风险后的重新评估表

根据风险评估结论，对空调系统存在的风险采取措施进行控制，降低风险后，空调系统的空气净化、输送、消毒、维护、人员操作风险均在可接受范围内。

7 结论

本文主要探讨了抗肿瘤药物车间空调系统的使用原理和工艺流程，提出了相应的操作参数：电压正常值应为380×（1±10%）V，温度值23×（1±10%）℃，湿度值55%±10%，回风口湿度在45%～65%，回风口温度应在18～26℃，监测洁净区温度18～26℃，相对湿度为45%～65%，洁净区压差高于非洁净区10Pa。提出遵循因果关系图（鱼骨图）以及失败模式效果分析（FMEA）技术进行空调系统存在的潜在风险评估的方法，并进行了相应的风险控制，实践证明，使用效果达到了预期的要求。

［1］魏炜，虞世放.制药车间的空调方式［J］.制冷空调，2004（6）

［2］高文君.制药车间空调系统研究应用［J］.科技资讯，2012（27）

［3］赵荣义.空气调节［M］.北京：中国建筑工业出版社，2003

［4］陆耀庆.实用供热空调设计手册［M］.北京：中国建筑工业出版社，2006

［5］GB50019—2003 采暖通风与空气调节设计规范［S］