无菌软膏剂灭菌灌装封尾连续生产装置及特点

田耀华 刘广利 刘恒珍

（1.上海新亚药业有限公司，上海201203；2.上海拓达机电设备有限公司，上海201812；3.上海康颂包装设备有限公司，上海201204）

0 引言

新版GMP附录1第1章第1条认为：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。可见，大部分有无菌检查项目的滴眼剂将首次纳入无菌药品生产的范围内。同时，鉴于《中国药典（2010版）》附录规定，用于治疗烧伤或严重创伤的需要进行无菌检查的无菌软膏剂也属于无菌药品生产范围。由于一般无菌软膏剂均为非最终灭菌产品，这就需要在生产过程中特别注意以下若干问题：（1）铝管或铝塑复合管怎样进行灭菌与传递？（2）自动膏体灌装封尾机怎样在层流保护下进行灌装与封合？（3）怎样实现无人工转序连续生产？

针对上述问题，上海拓达机电设备有限公司研发了适用于铝管或铝塑复合管的隧道式过氧化氢灭菌箱，上海康颂包装设备有限公司研发改进了适用于无菌软膏剂灌装的封尾机。笔者从中感受到，将这二者结合可成为无菌软膏剂灭菌灌装封尾连续生产装置（图1）。本文将探讨其无菌保证性、可操作性与实用性。

1 国内铝管或铝塑复合管的应用现状

国内软膏剂药包材一般为铝管或铝塑复合管，基于塑料药包材以及铝管外表印刷及内部喷涂后不能用高温灭菌的特殊性，低温灭菌成为此类生产的首选方案。

目前，铝管或铝塑复合管常以环氧乙烷灭菌方式为主。即：（1）将铝管或铝塑复合管塑套外包开包，推入环氧乙烷灭菌柜，经灭菌、降解后用层流车对接，再转序与灌装机对接传递；（2）对经环氧乙烷灭菌后的整包铝管或铝塑复合管进行外消后，通过双扉过氧化氢灭菌传递窗对外包灭菌，传递至灌装机RABS缓冲区自净，用硬隔离手套传递。上述这2种方式均为非连续式生产，都要经过人工传递。从传递至灌装机进管仓的方式来看，不管是用层流车对接，还是通过硬隔离手套操作，实际均属不可连续操作。

综上，这2种方式存在的缺点有：多次人工转序引起交叉污染的可能性较大；B级区域操作人员多，此区域洁净度难以控制；操作人员劳动强度大，灌装机的无菌传递形同虚设。此外，考虑到使用环氧乙烷灭菌，不仅要特别注意环氧乙烷的化学残留问题，还要考虑到环氧乙烷设备需做防爆处理，另需对其改建与审证。

2 过氧化氢灭菌原理

图1 无菌软膏剂灭菌灌装封尾连续生产装置

在《中国药典（2010版）》二部附录XⅦ的灭菌法中就有提及气态过氧化氢灭菌。过氧化氢灭菌是一个物理、化学和生物的综合作用过程。其中，微凝结的形成及自由基的产生对微生物灭菌起主导作用，汽化过氧化氢灭菌在一定条件下达到饱和，在待灭菌表面形成肉眼不可见的微凝结层（2～10μm，高浓度过氧化氢凝结）。在微凝结层作用下，包裹此层上的微生物表面被打开后，过氧化氢分子直接作用于细胞膜和细胞壁，破坏膜和壁结构，为过氧化氢分子打开缺口，进一步促使过氧化氢分子进入细胞对其进行破坏。过氧化氢分子穿透微生物的细胞后，与细胞内的过渡金属离子（或其他物质）作用，产生羟基自由基。该自由基极易攻击细菌、霉菌、芽孢及病毒中的酶、核酸等生命大分子物质，使其活性丧失，以此破坏微生物新陈代谢，致使微生物灭活。

3 用于铝管或铝塑复合管灭菌的隧道式过氧化氢灭菌箱装置

鉴于此，由上海拓达机电设备有限公司自主研发的适用于铝管或铝塑复合管的隧道式过氧化氢灭菌箱能有效地解决上述问题，此设备填补了国内外此类产品的空白，为国内无菌软膏剂的连续生产开辟了一条新路。

3.1 铝管或铝塑复合管隧道式过氧化氢灭菌箱的结构

铝管或铝塑复合管隧道式过氧化氢灭菌箱由前上管台、过氧化氢灭菌箱、后序无菌转移装置3个部分组成。

过氧化氢灭菌箱：（1）过氧化氢发生器：由箱体、进药系统、汽化系统、控制系统及压缩空气管路等组成；（2）箱体：由箱体、笼组、前/后闸门、转轮、导向轨、传动装置、气态过氧化氢进气口、真空接口、补充热风循环系统与过滤器装置、仪表及控制系统组成。其中，笼为网孔笼形结构，笼带有平开门、倾斜板、笼轨、滚轮与落管小门。平开门设在笼的前方，倾斜板设在笼内，笼轨与滚轮设在笼的下部，落管小门设在笼的另一侧。同时，笼以2个为1组。

后序无菌转移装置：由轴、导向轮、落笼装置与硬隔离装置组成。轴处于后序无菌转移装置中，导向轮在轴上，落笼装置设在后序无菌转移装置左方，硬隔离装置在后序无菌转移装置四周。其中，落笼装置为可上下升降或前后移动结构，其由升降杆、平台、传动装置与基础板组成，平台在落笼装置最上方，升降杆在传动装置上（且与平台相连），基础板固定在落笼装置底部，传动装置在基础板上。此外，所述的传动装置能控制平台前后移动。

3.2 操作工艺

3.2.1 装笼

手工把笼放在前上管台上，开启笼上的平开门（落管小门关），把外清处理后的整包铝管或铝塑复合管进行开包，在笼组的前后方向，分别定向把整包铝管或铝塑复合管倒入笼内（与传统灌装机料仓装管操作方式相同），此时铝管或铝塑复合管呈水平状，关闭笼门，依靠笼下滚轮作用把第1笼组推入后序箱体内，且笼下方的笼轨与过氧化氢灭菌箱箱体内的转轮导向轨相接，周而复始。

3.2.2 过氧化氢灭菌箱工作过程

3.2.2.1 进笼阶段

工作时，箱体后闸门关闭，前闸门开启。开始进笼组，箱体内置转轮旋转，在导向轨作用下，使第1笼组推入箱体内相应位置，直到多个笼组全部推入后，箱体前闸门关闭，开始进入灭菌阶段。

3.2.2.2 抽真空/除湿阶段

通过抽真空，将密闭箱体内的空气抽出，置换洁净空气入内，同时使其达到除湿与微真空状。除湿是将密封空间内的相对湿度降低到灭菌需要湿度；微真空是使后继汽化过氧化氢能压入铝管或铝塑复合管内。

3.2.2.3 发生器汽化与进箱调节阶段

发生器进药系统将提供30%食用级过氧化氢溶液，并通入汽化系统；汽化系统通过“闪蒸”将液态过氧化氢转化为气态过氧化氢；并通过压缩空气作用管路将气态的过氧化氢输入灭菌箱内部区域。为达到均匀性，多次将气态过氧化氢压入箱体内部区域。

3.2.2.4 灭菌阶段

当气态过氧化氢浓度达到设定值时，继续压入气态过氧化氢，并在保持一定的灭菌浓度条件下，按工艺要求时间进行灭菌。

3.2.2.5 抽真空/除残阶段

到达工艺参数值后，停止发生器工作，停止输入汽化过氧化氢蒸汽。通过抽真空且补充洁净新风，使箱体空间内的汽化过氧化氢排除，箱体空间内的过氧化氢浓度得到初次降解。

3.2.2.6 加热风/抽真空/除湿阶段

在微带真空状，补充过滤的热风，同时在抽真空时补充洁净新风，直到箱体空间内的过氧化氢浓度降解至允许的范围内。其作用：一是继续除残降解；二是除去箱内铝管或铝塑复合管由于降解所产生的部分水分。

3.2.2.7 出箱阶段

灭菌结束时，箱体后闸门开启（前闸门关闭）。笼组在箱体内置轴带动导向轮旋转与定向作用下，使笼组分别出箱。出箱后，笼组下方笼轨与后序无菌转移装置中的导向轮相接，在后序无菌转移装置中的轴带动导向轮旋转与定向作用下，分别进入后序无菌转移装置的相应位置。当箱体内笼组全部出箱后，箱体后闸门关闭，此后前闸门开启，开始下一箱次工作。

3.2.2.8 无菌转移

在箱体的笼组全部进入后序无菌转移装置后，其分为6个阶段：

（1）在后序无菌转移装置平台或升降移动平台上，在转轮旋转与导向轨的定向作用下，使笼组进入相应位置。

（2）第1笼组中后方1笼的落管小门与前软膏灌装封尾机的提升料仓对接后，通过后序无菌转移装置隔离手套打开笼的落管小门，此时铝管或铝塑复合管在笼内呈倾斜排列，倾斜产生的自重力作用，使笼内铝管或铝塑复合管呈水平状定向落入膏体灌装封尾机的提升料仓内。

（3）当第1笼组后方1笼铝管或铝塑复合管全部落入软体灌装封尾机的提升料仓后，启动程序，承载第1笼组的升降移动平台在基础板内传动机构的作用下，基础板带动升降移动平台后移，此时第1笼组也相应后移，并使其前方1笼的落管小门与前软膏灌装封尾机的提升料仓对接后，通过后序无菌转移装置隔离手套打开笼的落管小门，重复上述（2），使笼内铝管或铝塑复合管呈水平状定向落入软膏灌装封尾机的提升料仓。

（4）当第1笼组前方1笼内铝管或铝塑复合管全部落入软膏灌装封尾机的提升料仓后，启动程序，承载第1笼组升降移动平台在基础板内传动机构作用下，带动升降移动平台下降，相应第1笼组下降至后序无菌转移装置底部，由手工迅速将此笼组移出，并通过传递窗送至前室。此时，软膏灌装封尾机的提升料仓仍有部分铝管或铝塑复合管作缓冲。

（5）升降移动平台在基础板内传动机构的作用下，带动升降移动平台上升，且迅速复位。复位后，在后序无菌转移装置平台或升降移动平台上的转轮旋转与导向轨的定向作用下，使第2笼组进入相应位置。

（6）重复上述动作，以此类推。

3.3 用于铝管或铝塑复合管灭菌的隧道式过氧化氢灭菌箱的生产流程

用于铝管或铝塑复合管灭菌的隧道式过氧化氢灭菌箱生产流程如图2所示。

3.4 用于铝管或铝塑复合管灭菌的隧道式过氧化氢灭菌箱的特点

3.4.1 无菌与洁净的保证性

3.4.1.1 汽化过氧化氢的无菌保证

图2 用于铝管或铝塑复合管灭菌的隧道式过氧化氢灭菌箱生产流程

从其灭菌机理而言，汽化过氧化氢能有效灭活病毒、细菌营养体、芽胞以及真菌，可以实现无菌保证水平SAL≤10-6。

3.4.1.2 无需多次转序，交叉污染极低

采用隧道式过氧化氢灭菌箱联线后，从铝管或铝塑复合管手工进入笼后，便可实现半自动操作，期间人工干预均需通过手套装置进行，真正实现铝管或铝塑复合管无人工干预转序，因此交叉污染极低。

3.4.2 生产成本低

与目前非连续式环氧乙烷灭菌生产方式相比：

3.4.2.1 一次性投资

非连续式环氧乙烷灭菌方式至少配有1套双扉的汽化过氧化氢传递窗作为外包灭菌与层流推车（或大面积A级层流+无菌半身衣），其一次性投资与用隧道式过氧化氢灭菌箱相比，一次性投资略低20%。

3.4.2.2 生产成本

以空气作为热泵的低位热源，取之不尽，用之不竭，但是其受季节、温度变化影响较大[2].在极端寒冷的天气下，热泵的制热量和制热系数衰减严重，限制了空气源热泵的推广[3].在实际工程中，空气源热泵可与其他供热设备联合使用，例如太阳能集热器[4-7]、电加热器、燃煤锅炉、燃气锅炉[8-9]等.其中，太阳能集热器初投资较高，受天气影响明显[10]；电加热器运行费用过高，二次能源浪费严重；燃煤锅炉虽然初投资较低，但排放物污染大.

用隧道式过氧化氢灭菌箱灭菌与非连续式环氧乙烷灭菌生产方式相比，由于外加工或自行灭菌，每支铝管或铝塑复合管加工成本约0.01～0.03元。若以0.02元/支、120支/min的产量计，一年生产费用约35万元。估算用隧道式过氧化氢灭菌箱方式灭菌的话，约2～3年就能收回投资。

3.4.3 可验证性

过氧化氢蒸汽灭菌效果的监测和验证主要采用化学指示剂和生物指示剂。通过化学指示剂在灭菌循环作用前后的色带颜色变化，以评定该过氧化氢浓度分布和灭菌作用情况。而生物指示剂用来评估过氧化氢灭菌循环的灭菌效力，并确认该灭菌工艺的灭菌效果达到无菌保证水平（SAL）。该生物指示剂是由载有孢子数约为106的嗜热脂肪芽孢杆菌孢子。

负载下汽化过氧化氢分布状态的确认：分布于箱内各测试点的过氧化氢蒸汽化学指示剂均能显著变色（由绿色变为黄色），各指示条变色后颜色基本一致，无肉眼可见的显著性差异。

灭菌效果挑战试验的目的是证明隧道式过氧化氢灭菌箱内部铝管或铝塑复合管经灭菌后的微生物挑战试验符合《中国药典》的要求。

4 自动膏体灌装封尾机的改进

4.1 目前自动膏体灌装封尾机的现状

目前，国内膏体灌装封尾机不管是圆盘式，还是管座链回转式，若要符合新版GMP附录1无菌制品要求的话，生搬硬套冻干粉针液体灌装或粉针分装机隔离技术是不行的，膏体灌装封尾机与其有所不同，主要反映在如下方面：

（1）膏体灌装封尾机原结构均为敞开式，按非最终灭菌产品的无菌生产操作要求，其操作应在B级背景下的A级洁净区域。一旦用BABS技术，用隔离手套后如何进管？如何进行必要的人工干预？

（3）对铝管而言，封尾（折尾、压印）等过程形成的铝屑如何处理？

4.2 自动膏体灌装封尾机的改进

基于国内外无相关无菌软膏剂膏体灌装封尾机可参照的现状，又鉴于上述特殊性，上海康颂包装设备有限公司改进研发了新一代适用于无菌软膏剂的膏体灌装封尾机。其机型选用带提升料仓的膏体灌装封尾机，包括提升料仓一起的整机采用人工干预受限制的隔离技术之一的oRABS，其特征：（1）灌装封尾操作与铝管或铝塑复合管传递均被固定的PC-聚碳酸脂组成外层（门）所保护，内部达到了环境空气质量A级；（2）安全互锁的防护门只有应急时才能打开，且开门必须有记录与再次自净；（3）通过固定安装在系统上的操作手套操作；（4）灭菌后的铝管或铝塑复合管通过隧道式过氧化氢灭菌箱与膏体灌装封尾机料仓对接后受保护性进入；（5）以B级作背景。

新一代适用于无菌软膏剂的膏体灌装封尾机与传统膏体灌装封尾机的不同之处体现在4个方面：

4.2.1 隔离系统

（1）机器（含料仓）四周带保护门，门材质为不锈钢框+聚碳酸酯塑料门。顶部配置A级层流罩、高效过滤器与风机，层流罩能覆盖整个设备（料桶除外），风机风量变频可调，且工作面风速≥0.36m/s。

（2）由于采用带提升料仓的机型，其属料斗式提升，并通过与隧道式过氧化氢灭菌箱的后序无菌转移装置对接。进管过程（包括笼的倾斜自重落管至底仓、平板料斗传递至膏体灌装封尾机进管装置）均在层流保护下由机械完成。由于换笼过程使笼进管过程有间歇，但在提升料仓的底仓中的储备恰好弥补这一间歇过程，使得膏体灌装封尾机连续进管。期间，整个操作为非人工干预。

（3）其他必要人工干预均可通过隔离手套（或其他方式）进行，隔离手套设置能考虑到每一个需要操作与调整的位置。

（4）设置自动开门停车装置，但在维修时不受此功能限制，此功能可有效地降低产品潜在的质量风险。关门后，自净时间可进行设定，自净结束后设备才能正常启动运行。

（5）高效过滤器具有PAO验证接口，层流罩必须配备DOP检测口。机器（含料仓）内部A级区配置（选配）：1）悬浮粒子在线检测点；2）沉降菌采集取样口；3）浮游菌在线采集口；4）压差在线检测点；5）温湿度在线检测口点；6）风速在线检测点。

4.2.2 膏体系统处理

原膏体灌装封尾机的料桶置于计量阀座上，其结构高且桶体直径大。因此，一则不适应放在oRABS内，二则严重阻碍了oRABS内单向流的形成，三则拆洗与灭菌不便。基于此，现把料桶移至oRABS外，用一段置于oRABS内带双向卫生级快开式接头短管将计量阀座与料桶对接。

4.2.3 方便拆洗与灭菌

除料桶外，原膏体灌装封尾机上与物料直接接触的相关零件，采用拆洗方式移至清洗间清洗后，移至灭菌柜内灭菌，通过一定的保护方式转移至膏体灌装封尾机内装配，自净后才能使用。

料桶采用上述带双向卫生级快开式接头短管对接方案后，清洗灭菌时，只要将带双向卫生级快开式接头短管用拆洗方式处理。然而，料桶则与膏体配料管路一起完成CIP/SIP，可参照冻干配液系统相关处理方法，即拆下带双向卫生级快开式接头短管，把料桶底部与预置CIP管路用卫生级快开式接头对接后，就可系统完成CIP/SIP。

4.2.4 铝屑处理

对铝管而言，其在多次折边封尾与批号压印过程中或多或少会产生铝屑，参照新版GMP附录1第35条：轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域，并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。因此，铝管产生铝屑的问题也应按此法规处理。具体处理方法：在膏体灌装封尾机拆边区域设置带过滤装置的捕尘装置采集铝屑，捕尘装置可拆卸易清洁，同时不干扰气流模式。

4.3 改进后的自动膏体灌装封尾机的特点

改进后的自动膏体灌装封尾机的特点：

（1）将操作人员与铝管或铝塑复合管灭菌后传递、膏体灌装部分进行隔离，无菌室人、机之间的交叉污染问题得以解决。必要的人工干预则可通过整个隔离手套（或其他方式）进行。

（2）无菌操作环境的净化度为A级，依靠工作区域正压保证局部环境。因为这种隔离方式属于开式，背景区域的净化级别应保持B级。系统比较简单，投资小。

（3）将拆洗与系统CIP技术相结合，在有效解决类似膏体类物料清洗/灭菌难题的同时，也确保了oRABS内A级气流的流型。

5 结语

本文针对国内铝管或铝塑复合管无法连续性灭菌与传递的生产现状，从过氧化氢灭菌原理入手，阐述了用于铝管或铝塑复合管灭菌的隧道式过氧化氢灭菌箱的结构、操作工艺、流程及特点。同时，针对自动膏体灌装封尾机的使用现状，阐述了无菌生产所用自动膏体灌装封尾机改进后的特点。可以说，由上海拓达机电设备有限公司研发的适用于铝管或铝塑复合管的隧道式过氧化氢灭菌箱，以及由上海康颂包装设备有限公司研发改进的符合无菌制品要求的自动膏体灌装封尾机结合形成的无菌软膏剂生产方式既符合法规，又可保证可追溯性。

目前，适用于铝管或铝塑复合管的隧道式过氧化氢灭菌箱已申请相关专利，产品属试制阶段。此外，这2家公司还有另外一种通过机械手转移的无菌软膏剂灭菌灌装封尾连续生产装置，读者可向厂商垂询。