利拉鲁肽与脂联素关系的研究进展

万杰君，罗彩娴(综述)，池莲祥※(审校)

(1.广东医学院，广东 湛江 524023； 2.深圳市宝安区人民医院内分泌科，广东 深圳 518101)

糖尿病已成为临床的主要内分泌代谢疾病，主要的致病机制是胰岛β细胞衰竭，可并发多种慢性疾病，导致患者器官功能障碍，甚至致残或致死。利拉鲁肽作为一种新型的降糖药，有改善胰岛β细胞的功能；脂联素作为一种保护因子，有延缓慢性并发症进展的作用。利拉鲁肽的作用机制之一是可能通过上调脂联素水平而发挥作用，现就两者的关系予以综述。

1 利拉鲁肽概况

1.1利拉鲁肽的历史背景 在世界各地，2型糖尿病的患病率、发病率都在持续上升[1]。口服降糖药物可通过不同的作用机制直接或间接地促进胰岛素分泌或增加外周组织对胰岛素的敏感性，具体包括：胰岛素增敏剂(二甲双胍和噻唑烷二酮类)；胰岛素促泌剂(磺脲类或格列奈类)；糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)[2]。英国一项前瞻性糖尿病研究发现，在众多口服降糖药物中，二甲双胍作为一线药物，对2型糖尿病患者更有利，磺脲类、二甲双胍、胰岛素等传统药物治疗新诊断的2型糖尿病均无法延缓进行性胰岛β细胞功能减退，并且糖化血红蛋白水平在第1年之后逐年升高[3-4]。胰高血糖素样肽1类似物利拉鲁肽是人工合成产物，有改善胰岛细胞的功能，因此作为一种新型降糖药物应运而生。

1.2利拉鲁肽的作用机制

1.2.1利拉鲁肽与胰岛β细胞 胰岛β细胞衰竭是糖尿病致病机制的核心。研究发现，糖毒性、脂毒性是目前公认的导致β细胞功能受损的主要病理机制。Drab[4]及Vilsbll[5]研究发现，利拉鲁肽可改善胰岛β细胞功能。胰高血糖素样肽1改善血糖的作用不仅是调节胰岛素分泌，更重要的是调节β细胞功能，通过促进β细胞新生和分泌，减少β细胞凋亡而增加β细胞数量。研究发现，利拉鲁肽可明显改善2型糖尿病患者的1相和2相胰岛素分泌水平[6]。体外研究显示，利拉鲁肽可对抗低密度脂蛋白对胰岛β细胞增殖的抑制作用，并抑制白细胞介素1诱导的β细胞凋亡，促进β细胞增殖[6-7]。

1.2.2利拉鲁肽与体质量 利拉鲁肽可以通过抑制胃酸分泌、抑制胃排空、增加大脑中的饱腹感而减少食物的摄入量[8]。Raun等[9]和Inoue等[10]研究显示,使用利拉鲁肽可能通过上述机制使体质量减轻。

1.3利拉鲁肽的不良反应 低血糖是各种降糖药物共同存在的不良反应。利拉鲁肽对血糖的降低呈葡萄糖浓度依赖性，很少引起低血糖，在多项研究中已经得到证实[11]。利拉鲁肽最常见的不良反应为胃肠道不适，患者表现为恶心、呕吐和腹泻，其中恶心发生率居多，且为剂量依赖性。Novo Nordisk公司在美国披露利拉鲁肽存在严重的安全性风险[12]。大鼠和小鼠实验已表明,利拉鲁肽可剂量依赖性和用药持续时间依赖性地诱发甲状腺C细胞肿瘤，但与啮齿类动物相比，灵长类动物和人的甲状腺C细胞上表达极少量的胰高血糖素样肽1受体，且属于无功能性的受体，因此，目前临床上并未有确凿证据支持利拉鲁肽致人甲状腺C细胞癌，但有甲状腺髓样癌既往家族史或2型多发性内分泌肿瘤综合征的患者禁用[11]。

2 脂联素概况

2.1脂联素及其受体分子生物学特性 脂联素是一种在脂肪细胞高度特异性表达的脂肪因子，相对分子质量为30×103，分子结构包括：N末端信号序列、一个可变域、一个胶原样域和C末端球蛋白域，与Ⅷ、Ⅹ型胶原和补体C1q高度同源。正常血浆中脂联素质量浓度为2～25 mg/L，为脂肪分泌蛋白最高者，约占总血浆蛋白的0.01%。脂联素受体1和脂联素受体2均含7个跨膜域，但结构与功能均不同于G蛋白偶联受体。脂联素受体1主要表达在肌肉组织，与球蛋白脂联素亲和力高；脂联素受体2主要表达在肝脏，与球蛋白脂联素和全长脂联素有相似的亲和力[13]。

2.2脂联素的生理作用

2.2.1脂联素与胰岛素的关系 脂联素具有拮抗胰岛素抵抗的作用。Sowers[14]研究发现，脂联素可增强胰岛素在骨骼肌和肝组织中的敏感性，刺激骨骼肌对葡萄糖的摄取和脂肪酸氧化，并降低肝组织中的糖原异生，从而改善胰岛素抵抗。血浆脂联素水平往往由于肥胖和胰岛素抵抗的发生而下降，所以脂联素减少是2型糖尿病的危险因素；另外，糖尿病前期胰岛素第1时相分泌功能已经下降，同时伴有脂联素水平降低[15]。Okamoto等[16]和Lin等[17]研究发现，脂联素在大鼠的体内、体外均有诱导胰岛素分泌的作用。

2.2.2脂联素的其他作用 首先，脂联素可减少低密度脂蛋白的摄取及泡沫细胞的形成，从而延缓动脉粥样硬化病情的进展；其次，脂联素可抑制炎性反应[18-19]。总之，脂联素作为一种保护因子，随着体质量指数(body mass index，BMI)的上升而下降，当通过运动、控制饮食等方法使BMI下降后，脂联素可回升。

2.3脂联素的检测方法 检测血清中脂联素的水平，对于认识其与糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病的发生、发展有重要意义。目前，检测人血清脂联素水平的方法主要有酶联免疫吸附测定法和放射免疫分析法[20]。因酶联免疫吸附测定法操作简便、稳定性及重复性好而在临床上应用更广。

3 利拉鲁肽与脂联素的关系

肥胖已经成为全球人类的健康危机，最早可在机体内被检测到油脂在肌肉内的蓄积和胰岛素抵抗等异常，并有发展为2型糖尿病、高血压及其他心血管疾病的风险[21]。肥胖使血清脂联素水平下降，低脂联素血症可导致胰岛素抵抗[22]。脂联素水平随着BMI的下降而回升，利拉鲁肽可降低机体的BMI，两者之间是否存在联系目前尚未有明确的定论。Esteve等[19]、张志红等[23]、李龙辉等[24]对小鼠的研究发现，利拉鲁肽可能通过上调血清脂联素水平，改善糖脂代谢，进而使机体胰岛素敏感性增加，但其具体机制及环节尚待进一步研究，利拉鲁肽与人血清脂联素水平是否也存在同样的联系尚未见明确报道。

4 小 结

糖尿病已经成为一个重要的公共卫生问题，预防和治疗糖尿病是非常重要的[25]。市场上降糖药物层出不穷，绝大多数降糖药都有引起低血糖的风险，利拉鲁肽作为一种新型的降糖药有其独特的作用机制，低血糖风险低，但长期应用的安全性与有效性仍需更多循证医学证据。脂联素作为机体的一种保护因子，提高脂联素水平更有益于人们的健康，若利拉鲁肽可提高人血清脂联素水平将拥有更广阔的前景，然而，两者之间的关系及具体的作用机制尚待进一步研究。

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