子宫内膜异位症诊断的研究进展

刘 哲，杨 帆，程 波(综述)，何荣霞(审校)

(兰州大学第二医院妇产科，兰州 730000)

子宫内膜异位症(endometriosis,EMT)是指具有活性的子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫内膜以外的部位。EMT是一种常见的妇科良性疾病，影响着10%～15%育龄期女性的健康[1]。虽然该病在病理上呈良性表现，但是具有类似恶性肿瘤种植、侵蚀及远处转移的能力。迄今为止，异位子宫内膜的来源尚未完全阐明，经血逆流学说是目前最为广泛接受的学说。当前该疾病尚无可靠的诊断指标，因此EMT的诊断成为近几年国内外研究的热点。

1 与EMT相关的生物标志物

随着分子生物学及免疫学技术的发展，对EMT的基础研究也进入了更深的层次，May等[2]通过对血清、血浆及尿液中EMT相关生物学标志物诊断准确性进行评估发现，外周血免疫标志物较易测量且可协助临床诊断(至少可排除EMT)并可降低早期病变的误诊率。由于大部分EMT的确诊依赖外科手术，部分患者经历多年的病痛后才会接受诊治。无创性诊断方法(如生物标志物)易于被广大医患接受，如标志物同时具有诊断及疗效评估的作用，那么意义将更大。

1.1自身抗体 自身抗体，即机体自身的耐受完整性遭到破坏，视自身组织为“异物”，发生自身免疫反应而产生的抗体。1987年Gleicher等[3]首次提出EMT是一种自身免疫性疾病。抗子宫内膜抗体是一种以子宫内膜为靶抗原并引起一系列免疫病理反应的自身抗体，为EMT的标志性抗体。Eisenberg等[4]的研究表明，抗子宫内膜抗体可能在EMT所引发的不孕症中起重要作用。抗子宫内膜抗体的检测方法简便、费用低，但对于EMT仅有初筛的作用[5]。

较早的研究显示一些自身免疫反应可引起EMT，因而寻找血清自身免疫抗体(如抗烯醇化酶的自身抗体、抗PDIK1L自身抗体等)可能有助于EMT的诊断[4]。2010年，Nabeta等[6]和Yi等[7]的研究表明，抗PDIK1L自身抗体、胰岛素样生长因子2信使RNA结合蛋白1(IGFII mRAN-bingding protein 1，IMP-1)、细胞周期蛋白B1自身抗体可以作为EMT诊断的标志物。2011年，Nabeta等[8]通过二维凝胶电泳和免疫印迹检测血清抗突出融合蛋白5自身抗体与血清癌抗原125(canaer antigen 125，CA125)诊断EMT的特异度和灵敏度分别为87.8%和53.6%、85.4%和36.2%。

1.2维生素结合蛋白 维生素E结合蛋白(Afamin)为维生素E特定的血管外载体蛋白，它存在于卵泡液中，其水平与维生素E水平显著相关。另外，Afamin可能与卵母细胞发育有一定关系。Seeber等[9]的研究表明，在轻度EMT的腹水中Afamin表达水平升高，且氧化应激反应的增强与维生素E抗氧化作用减弱有关，并可能成为EMT患者不孕的预测指标。Ferrero等[10]通过二维凝胶电泳检测EMT患者腹水中维生素D结合蛋白的水平，发现维生素D结合蛋白显著升高。Cho等[11]发现，EMT患者尿液中维生素D结合蛋白水平升高。维生素结合蛋白的研究为EMT的诊断开辟了新思路。

1.3CA125 CA125是一种高分子抗原决定簇，正常可表达于体腔上皮，如宫颈管内膜、子宫内膜、输卵管内膜、盆腔腹膜及胎盘组织等，在正常情况下的体液(如乳汁、羊水及腹腔液等)中，其水平也有显著升高。在表浅或深部浸润性EMT、子宫肌瘤、子宫腺肌症、盆腔炎性疾病等病理或生理情况下(月经期间或早期妊娠)血清CA125的水平升高[12]。Muyldermans等[13]研究发现，在中重度EMT患者血清中CA125水平显著升高，而在轻度EMT(黄体期)患者中却轻度升高或不升高。血清CA125对Ⅲ期和Ⅳ期EMT具有较高的敏感性，对轻型EMT诊断不敏感[14]。

1.4卵泡抑素-激活素A系统 异位与原位子宫内膜具有相同的特征，但异位内膜对类固醇激素的反应更加灵敏。卵泡抑素和激活素A均可由原位及异位的子宫内膜组织生成，其中卵泡抑素基因在分泌期的表达水平显著高于增殖期。卵泡抑素和激活素A均可用可靠、经济的方法测量其在外周血中的水平，因此它们可作为EMT潜在的诊断标志物。

卵泡抑素属于转化生长因子β家族的成员，是与激活素相拮抗的单体糖蛋白，其通过拮抗激活素A发挥重要的生理功能。卵泡抑素首先在卵泡液内发现，亦可表达于垂体、胎盘、肾上腺皮质、胰腺及子宫内膜等非卵巢组织，其在外周血中有两种亚型：卵泡抑素315和卵泡抑素288。卵泡抑素-激活素A系统主要作为区域生长调节系统，通过自分泌和旁分泌方式调节多种细胞的增殖、分化和凋亡[15]。卵泡抑素在EMT发病机制中的作用仍不清楚，但是卵泡抑素-激活素A系统在子宫内膜组织分化、间质侵袭、免疫系统及凋亡中发挥的调节作用与EMT发生密切相关[16]。卵泡抑素-激活素A系统在子宫内膜的异常表达可导致复发性流产、无排卵性出血及EMT[17]。

激活素A在EMT患者子宫内膜无过表达现象，甚至在腹水及外周血中激活素A的表达水平仍不变[18]。Florio等[19]通过酶联免疫吸附试验发现，卵泡抑素在EMT患者外周血中的水平显著升高，且在EMT早期诊断中具有较高的特异性和敏感性。另外，运用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线比较CA125和卵泡抑素对EMT的诊断灵敏度分别为44%和92%。综上所述可推测，血清卵泡抑素水平可能会反映EMT的存在，卵泡抑素可成为EMT(尤其卵巢EMT)诊断的一种新的标志物。

2 腹腔镜在EMT诊治中的应用

腹腔镜是EMT诊断的唯一 “金标准”，其在EMT诊治中具有不可替代的作用。借助腹腔镜，医师可清晰地看到盆腔及腹腔内组织及脏器的情况，还可进行必要的手术治疗，因此其对多种妇科疾病的诊治具有独特的优势。腹腔镜对于EMT典型或非典型病灶具有可视性的优点，但同时也具有创伤性、费用高、潜在的麻醉风险以及内脏组织和血管损伤等缺点[20]，因而阻碍了其在EMT诊治中的推广应用。国内研究表明，对于位置较深且呈腺肌瘤样改变(可能与苗勒管残迹化生有关)的EMT，腹腔镜不能观察其特征病灶，因而对此类EMT的诊断有局限性[21]。虽然腹腔镜在EMT的诊治方面占有重要地位，但其安全性有待进一步研究。

3 超声对EMT的诊断价值

超声检查方便、价格低廉，为非侵入性，对疾病有较高的定位、定性价值，其已成为妇产科疾病重要检查方法之一。近期报道称，阴道超声探头具有扫描频率高、分辨率高、图像清晰等特点，对于EMT的诊断较准确，并避免患者充盈膀胱的痛苦[22]。Goncalves等[23]发现阴道超声对于深部浸润性EMT诊断的准确性有很大提高，可为临床治疗方案的制订提供新策略。但Brosens等[24]的研究表明，阴道超声仅可识别≥2 cm的EMT病灶。超声检查医师的经验、操作手法及设备的性能均可影响超声对EMT诊断的价值。

4 小 结

EMT是性激素依赖性的慢性炎性疾病，流行病学统计EMT的发病年龄主要是在育龄期，该疾病的发生与遗传、免疫、激素及环境等多种因素有关。EMT临床表现为继发性、渐进性痛经者占40%～60%、不孕症者占20%～30%[25]。为避免延误患者病情、降低误诊率，EMT的诊断水平有待进一步提高。腹腔镜是当前EMT诊治的重要方法，但考虑到操作为有创性、医疗技术的限制及患者经济条件，腹腔镜仍不能作为EMT诊治的首选方法。迄今为止，CA125是临床上最常用的妇科疾病的诊断指标，但CA125对于早期EMT的诊断具有局限性。血清自身抗体(抗烯醇化酶抗体、抗PDIK1抗体、抗IMP自身抗体、抗细胞周期蛋白B1及抗突出融合蛋白5自身抗体等)、血清或尿液维生素结合蛋白以及血清卵泡抑素等的水平在EMT患者中显著升高，尤其是外周血卵泡抑素的表达，其在EMT早期诊断中具有较高的特异性和敏感性，并有可能为卵巢EMT标志物。随着经济的发展，进一步研究生物学标志物将为EMT的诊断提供更便捷、经济的方法。

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