骨与软组织肿瘤保肢治疗的研究进展

来文兵(综述)，李宏宇(审校)

(广西壮族自治区人民医院骨科，南宁 530021)

骨与软组织恶性肿瘤发病率较低，研究和治疗较为困难,处理不当极易复发或转移，骨与软组织恶性肿瘤在骨科领域有极其重要的地位，病因不明确，危险因素包括放疗史、化学物品(如氯乙烯、砷)接触史、免疫缺陷、外伤史(瘢痕、烧伤)、慢性组织感染(异体的内固定物、淋巴水肿)、神经纤维瘤病、Paget病、骨梗死和遗传性肿瘤综合征(遗传性视网膜神经胶质瘤、Li-Fraumeni综合征、遗传性肠息肉综合征)。20世纪70年代以前骨与软组织恶性肿瘤的治疗以截肢术为主，患者术后5年存活率仅为25%左右[1]。Rosen的新辅助化疗在临床应用后，患者截肢术后5年存活率达到80%左右[2]。随着研究的深入，多学科综合诊治及联合治疗模式的应用使骨与软组织恶性肿瘤患者的存活率和生活质量都得到了显著提高。

1 手术治疗

手术是治疗骨与软组织肿瘤的最主要方法，目的是完全切除肿瘤后保证切缘阴性，最大程度地保留肢体的功能。目前骨肉瘤保肢手术已逐渐代替截肢手术，成为外科治疗的主要方法。有研究表明,在综合治疗的条件下，85%的肢体骨肉瘤患者可行保肢手术，约10%患者行截肢术，约5%的患者可作旋转成形术[3]。一般而言，肿瘤都是能够切除的，但如果切除肿瘤后患者的病死率很高，应该采用非手术治疗，尽可能延长患者的生存时间。保肢手术成功的难点不在于切除肿瘤而在于重建术。在切除肋骨、锁骨、髂骨翼、腓骨时所造成的缺损可以不用重建；对结构或功能很重要的骨骼，切除肿瘤后的缺损就需要重建。术后重建不仅要恢复手术骨骼的功能及稳定性，而且要尽可能地降低被感染的风险，预防所植入物术后出现松动、断裂及机体可能出现的排异反应，不影响术后的其他治疗。目前重建的方法主要有骨壳灭活再植术、同种异体骨移植术、人工假体置换术、自体骨移植术、异体骨加假体置换术、异体骨加带血管的自体骨移植术、关节旋转成形术等。Enneking等[4]肿瘤分期系统的建立及肿瘤切除原则提出，为骨与软组织肿瘤的手术治疗提供了一个统一的标准，彻底切除肿瘤不仅是四肢骨与软组织肿瘤手术中需要满足和坚持的最基本原则，还对提高局部控制率和患者存活率具有重大意义[5]。

2 化 疗

20世纪70年代初甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂用于治疗骨肉瘤效果明显，顺铂和阿霉素是公认的抗骨肉瘤的一线药物[6]。据报道,目前国际研究较多的化疗方案有Rosen的T系列方案、德奥联合小组的Coss方案、美国CCG方案、欧洲骨肉瘤协作组的EOI方案、意大利Rizzoli研究所及Jaffe的TIOS方案等[7]。Rosen等[8]正式提出新辅助化疗的概念，不久Rosen完善了这一概念，他强调术前经过短时间化疗，可以缩小瘤体的外科边界，然后根据临床观察、影像学检查结果及肿瘤组织学坏死程度，确定术前化疗疗效，以指导并制订治疗方案。新辅助疗法的应用改变了外科医师只重视手术，不注重化疗的观念，它的意义主要是：①通过术前及时化疗，尽最大可能地控制原发灶，杀灭微小转移灶；②评价肿瘤对化疗的敏感性，指导术后化疗，提高患者术后存活率；③有效的化疗可以使瘤体缩小，卫星灶消失，最大程度地保留正常组织；④术前化疗降低了瘤细胞的活力，减少了术中转移、残留和接种的机会，减少了术后并发症的发生，有利于患者术后恢复；⑤化疗后肿瘤坏死是判断预后的重要指标。

尽管新辅助化疗是否一定延长患者生存期仍有争议，但对提高保肢的成功率是可以肯定的[9-10]。术前化疗的病理坏死率可提供评价预后的指标，指导术后个体化治疗。新辅助化疗已成为骨肉瘤治疗的标准模式[11]。

3 放 疗

目前放疗主要是以光子作为主要放射源，由于光子穿过靶物质时，与物质发生瑞利散射、光电效应、康普顿散射和电子对效应，肉瘤对放射线的不敏感性，因此放疗对骨与软组组织恶性肿瘤疗效并不理想[12]。放疗在骨与软组织肿瘤治疗中的作用除少数姑息性治疗外，多为辅助性治疗，很少单独作为根治性的治疗方法。

按治疗时限分类，放疗的主要方法有以下几种。①术前放疗：辅助治疗的放疗中，较多采用的是术前放疗，可以结合或不结合化疗进行，术前放疗能使瘤体减小，瘤细胞活力降低，提高手术切除的机会，更好保存患肢，降低了术中种植和远处转移率，术前放疗的缺点是影响术后伤口的愈合。②术中放疗：术中放疗主要用于瘤体已侵入周围重要的神经、血管，手中不能完全切除，或有微小病灶残留，优点是有效杀灭肿瘤细胞，减小局部复发率，缩短放疗时间，许多学者研究认为术中放疗在对不能达到根治性手术切除的肿瘤治疗方面具有广阔的前景。③术后放疗：术后放疗用于术后局部有残留的肿瘤，并且肿瘤对放射具有一定的敏感性，术后放疗的优点是可以根据肿瘤的组织学分型和对放射的敏感程度，对放射剂量进行调整，尽量给予根治性或接近根治性剂量。

按治疗方式分类，放疗的主要方法有以下几种。①快中子治疗：其具有杀伤作用高、对细胞含氧量依赖性低、对细胞周期中不同时期细胞的放射敏感性差别小等特点，主要缺点是对周围正常组织的杀伤较光子重。②后装放疗：目前常用的后装放疗有腔内照射、管内照射、组织间照射、术中置管和预置模型后装等，可在短时间内使肿瘤接受大剂量的照射，最大限度地杀灭瘤细胞，避免周围正常组织照射过多，从而提高了保肢的质量。③适型调强放疗：依靠影像检查定位，通过共面或非共面多野或多弧照射，每支射线的强度由计算机调控，使高能射束的形态始终与肿瘤靶区一致或近似一致，从而向肿瘤或肿瘤内的特定区域发射精确的辐射剂量，适型调强放疗的优点是大幅度地增加肿瘤靶区的放射治疗剂量，提高肿瘤控制率，避免射线对周围正常组织过多的损伤，缺点是不能解决肿瘤内部剂量均匀性的问题。

4 介入栓塞治疗

1972年介入栓塞治疗首先应用于骨科临床，通过几十年的发展，近年来介入栓塞结合手术、放疗、化疗或其他综合治疗越发趋于成熟，其中骨肉瘤保肢率可达80%左右，患者5年存活率由20%提高到80%[13]。介入栓塞治疗的优点:①术前栓塞肿瘤区的血管，阻断血供，导致肿瘤细胞变性、坏死，从而使肿瘤体积缩小，减少术中出血、缩短手术时间；②术前动脉内的化疗灌注提高了局部药物的剂量和浓度，抑制肿瘤的生长，减小血行或向淋巴转移的机会，没有增加全身毒性；③介入栓塞治疗明显改善了患者的临床症状，提高患者生活质量。介入栓塞治疗的主要并发症是异位栓塞和患者于术后出现疼痛、发热。

5 光动力治疗

20世纪人们发现光敏分子能特异性地聚积在肿瘤部位，并与肿瘤细胞结合，结合后的光敏分子受到一定波长的致敏光源照射后，由基态跃迁为激发态。激发态的光敏分子与基态氧发生能量转移，使基态氧转变为单线态氧[14]。活性氧类能与多种生物大分子相互作用，损伤细胞结构或影响细胞功能，这种治疗疾病的方法称为光动力治疗。蔡郑东等[15]用不同浓度的光敏剂癌光啉对体外培养的人骨肉瘤细胞系MG-63、小鼠骨肉瘤细胞系LM-8以及对小鼠体内的LM-8细胞进行光动力疗法后，认为癌光啉介导的光动力疗法可以抑制肿瘤的生长，高剂量激光有较强的治疗效果。肿瘤边缘切除联合癌光啉介导的光动力疗法可以减少手术切缘，保护肿瘤毗邻的神经、血管等关键解剖结构，降低肿瘤的局部复发率。光动力疗法作为一种新型疗法，其优点是组织选择性好，只对肿瘤组织产生损伤，不损害造血系统和免疫系统，对微血管组织的损伤作用强、全身不良反应少；其缺点是存在光敏药物过敏、皮肤毒性反应渗出、毛细血管渗漏综合征、瘢痕狭窄等不良反应，最主要的不良反应是光过敏反应，患者出现光漂白现象[16]。光漂白现象能消弱光敏分子对瘤细胞的杀伤作用，在肿瘤病灶局部应用光动力治疗可能导致伤口不愈合或延迟愈合。

光动力治疗骨与软组织肿瘤的难点在于肿瘤组织形状的不规则和质地的不均匀性，以及光线穿透能力有限，限制了光动力疗法的疗效[17]。现阶段光动力治疗难以有效地控制残留肿瘤的生长。随着新的光敏剂的研制以及新的光源发射器和光导纤维的出现，光动力在治疗骨与软组织肿瘤中会得到更广泛的应用。

6 基因治疗

近年来随着肿瘤分子生物学的发展，人们已经认识到细胞癌变主要是由于遗传信息发生改变所致，也就是致癌基因的激活表达，抑癌基因的丢失或功能丧失，导致了细胞癌变，而肿瘤转移基因与转移抑制基因的异常表达是骨肉瘤远处转移的一个重要原因[18]。很多学者从细胞生物学方面探讨骨与软组织恶性肿瘤的发病机制，并探索相关治疗方法。彭林辉等[19]在溶瘤病毒CNHK300-mIFN-γ的体外胃肠道肿瘤杀伤试验中，认为CNHK300-mIFN-γ能选择性增殖、杀灭肿瘤细胞，同时大量表达具有抗肿瘤作用的治疗基因，发挥多重抗瘤作用。王少龙等[20]利用重组人p53 基因腺病毒注射液基因联合放化疗对60例非手术食管癌患者治疗的临床观察表明，重组人p53 基因腺病毒注射液基因联合放疗和热疗治疗非手术食管癌是安全、有效的，为非手术食管癌的综合治疗提供了一种新的治疗模式。

目前针对骨与软组织恶性肿瘤基因治疗研究较多的有免疫基因治疗、反义基因治疗、基因沉默治疗、抑癌基因治疗、自杀基因治疗、抗血管生成基因治疗及多基因联合治疗等。基因组和候选基因的研究逐渐深入，找到了一些与骨与软组织恶性肿瘤发病机制相关的基因，但对骨与软组织恶性肿瘤具有特异性标记的基因还未发现。目前基因治疗作为一种新型的治疗方法，转变了传统治疗肿瘤的理念，基因治疗研究已经取得了巨大的进步，但在临床治疗中还有很多技术难题需要解决。随着研究的深入和科学的发展，基因治疗必将成为治疗恶性肿瘤的有效手段之一。

7 分子靶向治疗

随着现代医学和分子生物学的发展,对肿瘤发病机制研究的深入,将肿瘤细胞作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异性结合的药物直接高效的、特异性的杀伤肿瘤组织或细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，这就是分子靶向治疗。分子靶向治疗目前主要包括肿瘤细胞膜表面过表达受体单抗、血管内皮生长因子及其受体抑制剂、信号转导通路抑制剂、细胞周期调控等。分子靶向治疗的药物很多，按药物大小可分为大分子单克隆抗体和小分子化合物。目前已经上市的非造血系统的肿瘤靶向药物，几乎所有已经批准的分子靶向药物的靶点都涉及表皮生长因子受体、血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体[21]。血管内皮生长因子是生成肿瘤血管的重要调控因子，在很多肿瘤中存在着表达或异常表达，是一个很重要的用药靶点[22]。以血管内皮生长因子为靶点的抗血管生成治疗，目前以贝伐单抗临床效果较为理想。在一项Ⅱ期临床试验中，用贝伐单抗治疗63例顽固性及复发性上皮性卵巢癌及原发性腹膜癌，结果表明有13例临床症状缓解，25例瘤体无进展生成达6个月[23]。汪楠等[24]以贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗12例初治失败转移性结直肠癌患者，临床观察认为该疗法近期疗效确切，不良反应轻微。分子靶向治疗只针对肿瘤细胞发挥作用，不仅提高了局部药物浓度、延长了作用时间，而且全身不良 反应小，但大多数药物应用临床的时间较短，单独用药效果不理想，有的药物出现耐药突变等一系列问题，还需长期的观察随访。

8 展 望

由于新治疗方法的不断出现,越来越多的骨与软组织肿瘤患者选择保肢治疗,虽然目前骨与软组织肿瘤的综合治疗已经取得了显著的疗效，但患者的存活率并没有明显提高。相信随着医学科学以及相关学科的发展，各种骨与软组织肿瘤保肢治疗的手段将会越来越成熟，特别是光动力治疗、基因治疗及靶向治疗，这些治疗的出现为骨与软组织肿瘤的保肢治疗提供了更多的方法。虽然这些治疗方法有些还处于试验阶段，有些治疗的长期疗效还有待进一步观察，但相信这些崭新的治疗手段将给广大骨与软组织肿瘤患者带来福音。

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