重组人红细胞生成素在妇科围手术期贫血治疗中的应用研究现状

李娟，陈志谦，吴强*

（1. 南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科，江苏 南京 210009；2. 沈阳三生制药有限责任公司，辽宁 沈阳 110027）

重组人红细胞生成素在妇科围手术期贫血治疗中的应用研究现状

李娟1，陈志谦2，吴强1*

（1. 南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院妇瘤科，江苏 南京 210009；2. 沈阳三生制药有限责任公司，辽宁 沈阳 110027）

抗对于妇科围手术期患者，由于术前贫血、术中失血或术后炎症，可能导致贫血状况愈加严重，而旨在改善患者预后和减少异体输血的妇科围手术期血液管理措施越来越被重视。重组人红细胞生成素能显著升高贫血患者血红蛋白水平并减少输血需求，其应用于围手术期贫血的纠正，已成为临床研究的新热点。综述重组人红细胞生成素治疗妇科围手术期贫血的作用机制、国内外临床研究及安全性研究。

重组人红细胞生成素；临床应用；妇科围手术期；贫血

贫血发生在红细胞(红血球)生成与破坏或流失发生失衡时，可导致红细胞计数、血红蛋白(Hb)浓度和血液对氧的承载能力的下降[1]，无论在发达国家还是发展中国家，其都已成为公共健康问题。2008年，世界卫生组织（WHO）报告数据显示，孕妇贫血发病率为41.8%，非妊娠期妇女贫血发病率为30.2%，贫血患者总人数达5.24亿，占全球患病人数的32.3%，而东南亚有超过2亿妇女患贫血，是全球患妇科贫血最多的地区[2]。

而对于妇科围手术期患者，可能由于术中失血导致铁代谢和红细胞生成素（EPO）水平的改变，导致红细胞生成受损；或者术后受慢性疾病和炎症等的影响，导致内源性EPO应答水平下降，红细胞生成减缓，从而出现贫血或术前已有的贫血加重，均会对患者的死亡率、住院时间和生活质量等产生一定程度的影响。如，在输血方面，有近20项临床研究提示，贫血状态会增加患者的输血风险或输血量；在死亡率方面，研究发现，围手术期患者体内Hb浓度低于110.0 g · L-1时，会增加死亡率，当Hb水平低于60.0 g · L-1时，其30 d死亡率高达33%；在活动能力方面，患者术后的贫血状态被认为可延缓术后康复锻炼进程，降低运动能力；在术后感染方面，贫血患者其机体抗感染能力下降，导致感染发生率升高，且其接受异体输血的几率明显加大，也使得血源性感染的风险大大增加；在住院花费和相关资源利用方面，已有研究证实，与未接受自体血输注或输血患者相比，围手术期贫血患者接受血液输注，是延长其住院时间的风险因子，会增加1 000至1 500美元的住院花销；在生活质量方面，有研究发现，贫血与生活质量评分降低呈正相关[3-5]。

鉴于妇科围手术期贫血状况可能带来的潜在风险，加之目前血液资源的宝贵和有限，旨在改善患者预后和减少异体输血的围手术期血液管理措施越来越被重视。近年来，重组人EPO (rHuEPO) 应用于围手术期贫血的纠正，已成为临床研究的新热点，其临床疗效已在国内外研究中得到证实[6-8]。

1 重组人红细胞生成素治疗妇科围手术期贫血的作用机制

EPO是一种疏水性糖蛋白，可促进红系祖细胞（CFU-E）生长、增生、分化和成熟，主要由肾脏合成和分泌，少部分由肝脏生成。肾性EPO主要来源于间质成纤维细胞和近端肾小管细胞，其合成由氧含量调节，当红细胞数量增加到足够水平，以致可负载正常氧含量时，EPO合成即停止[9]。已有研究表明，EPO是红细胞成熟的关键因素，可阻止细胞发生程序性死亡或凋亡[10]。rHuEPO能作用于从骨髓到血液红细胞产生的各个阶段，针对围手术期贫血的病理机制，外源性补充rHuEPO可促进CFU-E生成与分化，诱导红细胞特定蛋白表达，从而增加红细胞数量[11]。

Levine等[12]研究发现，在急性术后贫血的动物模型中，rHuEPO不仅可用作低水平内源性EPO的生理替代，还可发挥药物治疗作用。该动物模型实验显示，术后红细胞比容（HCT）生成的迟滞期至少需要3～5 d，它不受HCT本身、血氧含量和吸入氧浓度的影响，主要是EPO调节CFU-E向原红细胞分化及网织红细胞（RET）的成熟需要时间；但在EPO治疗组中受试动物的HCT水平恢复时间明显缩短。可见，在贫血和缺氧状态下，使用外源性EPO来纠正内源性EPO的相对缺乏，不仅能缩短HCT生成的迟滞期，还能提高HCT增长速度，对于纠正贫血是有效的。

国外已有研究显示，产后贫血患者（Hb＜10 g · dL-1）接受注射rHuEPO 3 d后，其体内即可检测到作为红细胞生成活性参数的RET水平显著增加；且患者在使用rHuEPO 15 d后，可加快HCT的恢复，表明外源性EPO能迅速及有效地用于红细胞动员[13]。国内有学者对82例择期手术患者应用rHuEPO后发现，rHuEPO治疗组患者的Hb水平、HCT及红细胞计数均明显提高，rHuEPO具有术前红细胞动员和术后红细胞恢复的作用[14]。

2 重组人红细胞生成素用于治疗妇科围手术期贫血的临床研究

目前，国内外已有多项研究将rHuEPO用于围手术期妇科患者的术前红细胞动员及术后红细胞恢复，并达到避免或减少输血以及升高Hb水平的目的。

2.1 国外临床研究

在意大利进行的一项涉及120例患者的对照研究中，受试对象为行妇科手术（经腹腔或阴道式子宫切除术）的良性病变患者，她们被分为治疗组（60例，Hb ＜ 12 g · dL-1）和对照组（60例，Hb ＞ 12 g · dL-1），其中治疗组受试者又以Hb基础水平分为3个亚组，分别给予不同剂量的rHuEPO：亚组1受试者（24例，11 g · dL-1≤ Hb ＜ 12 g · dL-1）的受试剂量为80 000 IU、亚组2受试者（17例，10 g · dL-1≤ Hb ＜ 11 g · dL-1）的受试剂量为120 000 IU和亚组3受试者（19例，6 g · dL-1≤Hb ＜ 10 g · dL-1）的受试剂量为160 000 IU，同时所有受试者均口服硫酸亚铁（525 mg，bid）。结果显示，rHuEPO 治疗组受试者Hb水平显著升高，并呈剂量依赖性，其中亚组1、2、3受试者Hb水平分别平均升高119.87%、124.76%和141.12%；整个试验过程中，治疗组无不良反应或副作用发生[15]。提示，术前应用rHuEPO于行妇科手术的良性病变患者，是减少红细胞输血的一个安全有效手段。

Larson等[16]以行子宫切除术的贫血子宫肌瘤患者为受试对象（Hb ＜ 12 g · dL-1）开展的一项前瞻性、开放性、随机对照试验中， 联合治疗组受试者[15例，年龄为（46 ± 1）岁，体质指数（BMI）为25.8% ± 3.3%]接受rHuEPO（5 000 IU，每周2次，sc）+ 铁剂（100 mg，bid，po）治疗，铁剂单用组受试者[16例，年龄为（44 ± 1）岁，BMI为25.6% ± 3.6%]仅口服铁剂（用法用量同联合治疗组）治疗，均于术前4周开始给药，术后2周内每周1次随访。结果显示，2组受试者的平均Hb水平均显著升高（P ＜ 0.001），其中联合治疗组升幅更大（P=0.007）；手术期间，联合治疗组受试者失血量无显著性差异，但铁剂单用组中有1例受试者因术中严重失血而需异体输血；联合治疗组受试者住院时间较铁剂单用组受试者略有缩短，但无显著性差异[（6.4 ± 2.4）d vs （8.1 ± 7.1）d]；在整个试验阶段，2组受试者血压均无显著性变化，但有3例出现术后感染（联合治疗组1例，铁剂单用组2例）。

另一项在希腊进行、为期28 d的随机对照研究考察了rHuEPO用于治疗择期行子宫切除术的轻度贫血平滑肌瘤患者的疗效，结果发现，试验组（rHuEPO + 铁剂，其中rHuEPO剂量为600 IU · kg-1，每周1次，连续3周）的23例受试者其Hb水平和RET计数均显著升高，且术后无1例需输血，而对照组（单用铁剂）的27例受试者中有5例术后需输血[17]。表明，rHuEPO用于患良性子宫疾病并轻度贫血妇女的围手术期治疗，可快速、持续地改善患者血液学参数。

2.2 国内临床研究

在中日友好医院进行的一项随机对照研究中，将160例择期妇科手术的缺铁性贫血患者分为试验组[rHuEPO(6 000 IU，sc) + 铁剂(200 mg，po）]和对照组（铁剂，200 mg，po），结果，试验结束时发现，试验组受试者在术后3、7和30 d时Hb水平上升幅度均显著大于对照组（P ＜ 0.01）；两组受试者的HCT均于术后7 d时开始上升，其中试验组受试者术后7和30 d时HCT上升幅度明显大于对照组(P ＜ 0.01)；两组受试者治疗前后血小板计数、肝肾功能及血压均无显著性变化，亦未出现深部静脉血栓和过敏反应。提示，rHuEPO与铁剂联用可纠正围手术期贫血，避免或减少异体输血[18]。

从以上国内外临床研究可知，rHuEPO联合铁剂补充，可迅速升高围手术期贫血患者的Hb水平，提高rHuEPO的疗效，并减少其用量及费用，不失为一种更具成本效益的疗法。

3 重组人红细胞生成素用于治疗妇科围手术期贫血的安全性研究

rHuEPO与人内源性EPO的化学结构一致，且在生理活性上等效[19]。已有研究表明，外源性补充EPO，在避免和减少输血的同时，可使Hb水平更稳定，提高患者生存质量，且患者可耐受[20-21]。

Mystakidou等[20]在涉及实体瘤并慢性贫血患者的临床研究中发现，接受rHuEPO联合口服铁剂治疗的患者其平均Hb水平显著升高（0.3 ± 0.2）g · dL-1（P ＜ 0.001），HCT平均增加值显著高于对照组（7.1 ± 3.8 vs -0.5 ± 3.6，P ＜ 0.05），且2周后血清EPO水平从基线值显著下降（21.0 ± 18.2）U · L-1，并持续至12周，到24周试验结束时，血清EPO水平下降值与对照组有显著差异[（-76.5 ± 53.2） U · L-1vs (-27.6 ± 46.2 ) U · L-1，P ＜ 0.05]。国内一项有74例围手术期贫血患者参加的多中心随机对照研究中，受试者被分为A组（术前4、3、2、1 d和术后1、3 d分别皮下给予rHuEPO 10 000 IU）、B组（术前7、5、3、1 d和术后1、3 d分别皮下给予rHuEPO 10 000 IU）和C组（空白对照），结果显示，A、B组受试者术前1 d 的RET水平较用药前明显提高(P ＜ 0.01)，且术后7 d仍维持较高水平，说明外源性人EPO能有效促进患者骨髓红系动员；此外， A、B组受试者使用rHuEPO后其Hb水平也呈升高趋势，其中B组受试者术前1 d的Hb水平明显高于用药前(P ＜ 0.05)，表明围手术期使用外源性人EPO，能显著提高患者Hb水平，降低其围手术期输血率及输血量；不过，在术后1 d，各组受试者Hb水平均有所下降，但术后7 d，A、B组受试者Hb水平已回到术前水平，而C组受试者回升较缓，提示外源性人EPO可促使Hb水平更趋稳定[21]。

4 结语

综上所述，rHuEPO临床应用于妇科围手术期患者，既可纠正其贫血状态，避免或减少异体输血，促进术后康复，缩短住院时间，减少用药开支，提高患者对医疗的依从性，同时，外源性EPO的补充不会抑制内源性EPO的释放，是红细胞动员的一个安全辅助药物，值得在临床广泛应用。不过，需要注意的是，rHuEPO在围手术期发挥红细胞动员作用时，会造成患者体内铁贮存减少，故在其给药期间，常规补充铁剂，可增强其治疗作用。

[参 考 文 献]

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Present Status of Research on Application of Recombinant Human Erythropoietin in the Treatment of Perioperative Gynecological Anemia

LI Juan1, CHEN Zhiqian2, WU Qiang1

( 1. Department of Gynecological Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Affliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China; 2. Shenyang Sunshine Pharmaceutical CO.,LTD., Shenyang 110027, China)

Because of the anemia in the preoperative period, the loss of blood in the intraoperative period, or the infammation in the postoperative period, the anemia of perioperative gynecological patients may be more serious. The perioperative blood management has attracted more and more researcher attention. The purpose of the management is to improve the prognosis of patients and to reduce allogeneic blood transfusion. Recombinant human erythropoietin could increase Hb levels and reduce transfusion requirements in anemia patients. Its application in the correction of perioperative anemia has become a new hot spot of clinical research. The acting mechanism of recombinant human erythropoietin as well as its clinical studies and safety trials in the treatment of perioperative gynecological anemia both at home and abroad were reviewed.

recombinant human erythropoietin; clinical application; gynecological perioperative period; anemia

R713；R973.3

A

1001-5094（2014）10-0729-04

接受日期：2014-09-13

*通讯作者：吴强，主任医师，教授；

研究方向：妇科恶性肿瘤的综合治疗；

Tel: 025-83284670； E-mail: qiangw88@126.com