急性有机磷农药中毒心肌损伤患者和肽素与缺血修饰清蛋白水平变化及其临床意义＊

李 敬，刘晓婷，田春辉，孔繁托，朱保月，王 岚，王维展

（河北医科大学附属哈励逊国际和平医院急诊医学部，河北衡水053000）

急性有机磷农药中毒（AOPP）是急诊科常见急危重症之一，往往并发多器官功能障碍综合征，其中以心肌损伤最常见［1］。和肽素（copeptin）是血管加压素（AVP）的前体，最近发现其在急性心肌缺血患者中明显升高［2］。缺血修饰清蛋白（ischemia modified albumin，IMA）是诊断心肌缺血的早期敏感标志物。主要特征是反映心肌病变尚处于可逆的缺血阶段，在心肌缺血数分钟内开始升高［3］，本研究旨通过分析AOPP 患者血清中copeptin及IMA 水平变化，探讨其在AOPP 心肌损伤的早期诊断及其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院急诊医学部2011年5月至2013年5月AOPP患者86例，分为心肌损伤组50例和非心肌损伤组36例，其中男58例，女68例，平均年龄（46±2）岁，符合AOPP诊断标准［4］。排除急慢性感染性疾病、脓毒症、心脑血管疾病、尿崩症及其他代谢性疾病等患者。心肌损伤组又根据肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高程度（与参考值比较小于2倍、2～5倍、大于5倍）分为轻、中、重度3组［5］。另选本院门诊健康体检者30例作为对照组，男16例，女14例，平均年龄（48±3）岁。各组间在年龄、性别、体质量等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 在入院1h内（患者中毒后3h内）抽取静脉血3 mL，应用日立公司生产的7600全自动生化分析仪，检测心肌肌钙蛋白I（cTnI：0.0～1.7ng／mL）和IMA（＞65U／mL）。同时采血3mL，3 000r／min离心10 min，并分离留取血浆后置于-80 ℃冰箱保存，用于检测copeptin 水平，copeptin 采用ELISA 法检测，标本处理、测定及含量计算均按说明书进行，试剂盒由美国Phoenix Pharmaceuticals公司提供。

表1 3组cTnI、copeptin水平比较（±s）

表1 3组cTnI、copeptin水平比较（±s）

＃：P＜0.05，与对照组比较；△：P＜0.05，与非心肌损伤组比较。

组别 n CK（U／L） CK-MB（U／L） cTnI（ng／mL） IMA（＞65U／mL） copeptin（ng／mL）对照组 30 78.67±24.78 12.20±5.19 1.27±0.28 75.17±5.88 0.82±0.20非心肌损伤组 36 66.36±27.57 10.31±4.12 1.23±0.39 76.06±5.12 2.45±0.52＃心肌损伤组 50 74.72±32.29 13.50±4.44 1.20±0.42 60.06±2.90＃△ 8.42±4.82＃△

表2 心肌损伤组不同程度的中毒患者copeptin、cTnI水平比较（±s）

表2 心肌损伤组不同程度的中毒患者copeptin、cTnI水平比较（±s）

＃：P＜0.05，与轻度组比较；△：P＜0.05，与中度组比较。

组别 n CK（U／L） CK-MB（U／L） cTnI（ng／mL） IMA（＞65U／mL） copeptin（ng／mL）轻度组 15 75.07±25.14 12.33±4.82 1.07±0.27 61.27±2.22 2.74±0.70中度组 15 74.13±29.90 12.40±3.68 0.93±0.33 58.60±3.89＃ 7.32±1.14＃重度组 20 74.90±39.56 15.20±4.31 1.51±0.38＃△ 55.40±3.23＃△ 13.51±2.42＃△

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用方差分析；计数资料采用χ2检验；相关性分析用Pearson相关检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组IMA、copeptin水平比较 非心肌损伤组、心肌损伤组分别与对照组比较，copeptin升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。心肌损伤组与非心肌损伤组比较，copeptin差异有统计学意义（P＜0.05）。心肌损伤组与非心肌损伤组和对照组比较，IMA 降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。但非心肌损伤组与对照组两组之间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。心肌损伤标记物各组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 心肌损伤组不同程度的中毒患者copeptin、cTnI水平比较 不同中毒程度患者重度分别与轻、中度比较，IMA 降低明显、copeptin水平增高明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。重度患者cTnI与轻、中度比较差异亦有统计学意义（P＜0.05），但轻、中度两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 心肌损伤组患者IMA、copeptin水平与预后的相关性 相关性分析提示，心肌损伤组不同中毒程度的患者IMA、copeptin水平呈负相关（r＝0.590，P＜0.01）。

3 讨 论

AOPP引起的器官损伤中以心脏的损伤较为常见，严重者可引起心源性休克导致心脏骤停。目前认为有机磷对心脏有直接毒性作用，病理改变表现为心外膜下点状出血，心肌间质明显充血水肿、脂肪样变性、炎性细胞浸润及心肌纤维断裂等［6］。其发病机制是有机磷与乙酰胆碱酯酶结合，使乙酰胆碱酯酶失去活性，体内乙酰胆碱大量积聚，促使其释放儿茶酚胺，产生一系列胆碱能神经过度兴奋的表现，累及交感、副交感神经和横纹肌的运动神经肌接头，使相应的心肌细胞受损［7］，从而使多种酶释放入血。cTnI作为心肌损伤的标志物，需发病4～6h血清浓度才升高，18～24h达高峰，1 周后降为正常。因此，早期测定IMA、copeptin水平变化尤为重要。

copeptin作为一种新兴的生化标记物，与许多疾病的发生、发展及预后有关。他由下丘脑分泌的含有39个氨基酸序列的糖蛋白，在血浆中的变化趋势和AVP 一致。copeptin的功能目前还不确定，可能是通过钙联接蛋白／钙网织蛋白系统的作用，辅助错误折叠的单体发生重折叠，以保证AVP 稳定的生物学效应［8］。copeptin与心肌缺血有关，在0～4h内即已升高，6h后逐渐下降［9］。亦有研究表明，copeptin是一种应激激素［10］，体内copeptin水平的紊乱可影响多种疾病的发生、发展，在应激相关性等疾病的早期诊断及评估预后方面具有较好的临床应用价值。本研究对86例AOPP患者血浆copeptin水平进行检测发现，非心肌损伤组、心肌损伤组分别与对照组比较，非心肌损伤组copeptin亦有升高。但心肌损伤组与非心肌损伤组比较，copeptin升高差异有统计学意义（P＜0.05）。在心肌损伤组中，重度患者copeptin水平与轻、中度比较有差异（P＜0.05）。随着AOPP 并发症的发生copeptin水平升高明显。有相关报道，检测AOPP 患者血浆copeptin的水平，对判断其中毒程度及观察病情变化有一定指导意义［11］。由于其敏感性高但特异性相对较差，联合IMA 检测来弥补对AOPP心肌损伤早期诊断率的缺点。

IMA 是人血清清蛋白流经缺血组织时局部结构发生改变而产生的。心肌缺血时局部组织产生氧化应激反应，清蛋白N-末端氨基酸序列被氧化修饰，从而形成IMA［12］。心肌缺血后5～10min。外周血中IMA 浓度迅速升高，并在缺血过程中持续升高，持续2～4h，6～10h内恢复到基础水平［13］。该研究中，心肌损伤组IMA 降低，非心肌损伤组及对照组IMA 均在正常范围。其血清水平升高较其他心肌损伤标记物能提前检出，故通过检测血清IMA 水平能在心肌坏死前及时作出心肌缺血的诊断。其中，重度患者IMA 水平与轻、中度比较有差异，AOPP并发症患者检测IMA 水平发现其降低明显。IMA反映的是实质性细胞坏死之前的一种变化，在不可逆损伤出现之前检测到心肌缺血状态，对疾病的诊断具有早预知、早发现的优势。因此其作为心肌缺血的早期生化标志物，可大大提高心肌缺血的诊断率［14］。然而IMA 在非心源性心肌损伤时也可出现IMA 水平降低。而与和肽素联合检测有望填补这个空白。

联合检测copeptin与IMA 这两种生物标记物，大大提高了心肌损伤的早期诊断率。心肌损伤组IMA、copeptin水平均改变，病情越重，改变越明显。不同中毒程度患者重度较轻中度，IMA 降低、copeptin水平增高明显。表明随着AOPP中毒程度的增加，IMA 水平逐渐降低、copeptin水平逐渐升高，二者呈负相关。回顾分析心肌损伤组出现心血管事件患者往往IMA 水平降低、copeptin浓度升高明显、合并AOPP 并发症。本研究结果在一定程度上提示IMA、copeptin 水平可反映AOPP中毒心肌损伤程度并评估预后转归情况。

综上所述，通过早期联合测定AOPP 患者copeptin 及IMA 等水平并进行综合分析，IMA 和copeptin可做为AOPP心肌损伤早期诊断的指标及对判断预后转归提供有价值的参考依据，对早期指导临床合理用药有重要意义。

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