儿童原发性高血压临床研究进展

张肖笑综述，熊 丰审校（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）

随着儿童高血压患病率的逐年升高，高血压已成为世界各国儿童重要的健康问题之一。以往研究表明，在儿童时期，特别是在小年龄组儿童中原发性高血压的发病率很低，以继发性高血压较为多见。而近期研究则显示，儿童高血压，特别是儿童原发性高血压的患病率呈上升趋势，且与性别、人种、腰围及食盐摄入量等多种因素相关[1-2]。儿童高血压，甚至是“临界高血压”即可导致终末器官损害，特别是心血管相关疾病的发病率及病死率的上升[3]。因此，医务工作者对该病已十分重视，即便如此，仍有部分儿童高血压患儿未得到诊断及有效的治疗[4]。本文着眼于儿童原发性高血压的危险因素及其对终末器官的损害进行综述，希望能对原发性高血压患儿的防治提供一定帮助。

1 儿童高血压的定义

儿童在生长、发育过程中，血压随年龄、身高改变而呈连续性分布，故不应以一个单纯的血压指标作为儿童高血压的定义。美国少年、儿童高血压教育计划高血压工作组[3]对儿童高血压定义为：平均收缩压（SBP）和（或）平均舒张压（DBP）等于或高于同年龄、同性别、同身高儿童的第95 百分位（≥95th）。其中高血压又进一步分为高血压Ⅰ期，即（≥95～99）th+5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和高血压Ⅱ期，即大于99th+5 mm Hg。临界高血压则为SBP 和（或）DBP 在同年龄、同性别及同身高儿童血压的90～95th，而对于青少年，血压即使小于90 th，若其血压大于或等于120/80 mm Hg也应被定义为临界高血压[5]。应当强调的是，以上血压测量值均应为3 次不同时间测得的血压值。然而，目前流行病学调查大多为同一时间获得的一次或几次血压测量值。上述儿童高血压的定义方式对于儿童高血压的筛查来说较为复杂。有学者就此问题建立了一个不同性别、不同年龄段儿童（≥3 岁，＜18 岁）异常SBP、DBP的临界值参考表，这对于儿童高血压简单而快速的筛查是十分有用的[6]。但鉴于国内外儿童生长、发育特点不同，且中国尚缺乏适合本国儿童生长、发育特点的血压评价标准，米杰等[7]在2010 年研究制定了中国儿童、青少年血压参照标准，该标准包括SBP、DBP-K4、DBP-K5 3 个测量指标，其推广可望为中国儿童高血压的流行病学研究提供客观的评价标准。

2 儿童原发性高血压相关危险因素

2.1 遗传因素 尽管近年来基因测序及统计工作均有很大进展，但高血压相关基因的剖析仍是一个巨大的挑战。原发性高血压具有较强的家族聚集倾向，为一种复杂的由多基因控制的遗传性疾病，是基因与基因、基因与环境相互作用的结果，因而并无一个明确的遗传方式。而现阶段的研究也多集中在识别表达高血压的某些特殊基因上。有研究显示，其与18、12 号染色体有关，主要通过影响肾素-血管紧张素系统、交感神经系统、激肽系统及血管舒张因子而导致血压升高[8]。

2.2 肥胖 近年来，儿童肥胖率逐年上升，已成为日趋重要的医学问题。而儿童高血压与体质量指数（BMI）增加存在着密切关系[9]，这点已被国内外大多数学者所认同。有研究显示，与正常体质量儿童比较，超体质量和肥胖儿童的高血压前期和高血压患病率显著增高，且BMI 每上升一级可使中国儿童高血压的患病风险增加1.87 倍[10]。BMI 可作为儿童高血压的独立预测因素，而目前肥胖相关高血压的发病机制尚未明确，可能的机制包括交感神经系统兴奋、肾素-血管紧张素系统的激活、水钠潴留及胰岛素抵抗等，与多种因素相关。

2.3 炎症状态 Cottone 等[11]研究表明，高血压患者超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、8 异前列腺素F2α（8-iso-PGF）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎性细胞因子水平高于血压控制较为稳定者。同样，C-反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、IL-1β 和ICAM-1 被证实与24 h 平均血压有很大关系，低水平的炎症状态在血压调节中起重要作用[12]。而在众多血管炎症“标志物”中，CRP 最为重要，其与颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加、动脉硬化、左心室肥厚（LVH）等均有一定关系。

2.4 饮食因素 血压与能量、糖、脂肪、胆固醇、钠盐的摄入呈正相关，而与钾、钙离子的摄入呈负相关[13]，其中以钠盐的摄入与血压相关性最为突出。有研究显示，钠钾盐摄入量不仅与血压相关，钠盐摄入量过高也是心血管相关疾病发生的高危因素之一，故减少钠盐的摄入亦可使心血管疾病的病死率下降[14-15]。即使是对于血压正常的年轻人，短期高盐饮食也会对血管内皮功能、左心室功能造成损害[16]。不仅如此，高血压患者大多存在长期高能量、高糖、高脂肪、高盐，且低钙、低维生素等不合理的饮食结构[17]。因此，对于儿童应尽量减少高能量、高糖、食盐等摄入，同时，增加高钙、高膳食纤维食物的比例也是十分有必要的。

2.5 高尿酸血症 高尿酸血症是高血压患者发生动脉硬化的独立危险因素[18]，但其导致高血压的机制尚不明朗，可能与内皮功能紊乱、肾素-血管紧张素系统激活、钠离子敏感性及血管平滑肌增生等多种因素有关。在儿童高血压研究中，高尿酸血症不仅与高血压、左心室肥大有关[19]，而且有研究表明，别嘌呤醇在治疗高尿酸血症的同时能够有效降低血压[20]，这对目前儿童高血压的治疗是一种新的启发。

2.6 其他 儿童低出生体质量、长期精神紧张、睡眠不足、体育活动频率、家庭经济情况、父母受教育情况及居住环境等多方面因素均可对儿童血压产生一定影响。

3 儿童高血压致靶器官损害

事实上，有很大一部分临界高血压及新近诊断的高血压儿童已存在靶器官的损害[2]。成人血压每升高1 mm Hg，其发生卒中及心血管疾病的危险性也会相应增加。而处于正常血压高值的人群较理想血压人群，其发生心血管疾病及代谢问题的可能性也会增加。可见高血压致靶器官损害与其增高程度呈正相关。

3.1 对成年后血压的影响 儿童的血压与儿童的发育存在轨迹现象，即某些儿童在成长过程中其血压的百分位数不变。这就表明，高百分位数儿童到成年时可能发展为高血压患者[21]。而伴肥胖、性别因素及高血压家族史则会增加其成年后持续高血压的可能性[22]。换句话说，一个有高血压家族史的血压偏高的肥胖男孩，成年后更容易发展为高血压患者。故对儿童时期血压增高应引起重视。3.2 动脉血管壁功能改变 高血压患者血管功能改变包括血管内皮功能及血管平滑肌功能的改变。Aggoun 等[23]研究表明，血流介导的血管扩张功能（FMD）及非内皮依赖性血管扩张功能（NTGMD）的改变可早于CIMT 的增加，而且是动脉粥样硬化中首先出现的标志之一。同时，血管舒张功能的改善，对CIMT 及LVH也产生一定治疗作用[24]。另外，通过超声血管回声技术测量压力-应变弹性系数（Ep）、顺应性（AC）、硬化参数（β）也是近年来反应高血压早期血管弹性功能的指标。这种血管功能的改变可降低动脉舒张功能、增加动脉硬化程度。动脉硬化程度则可通过脉搏波传导速度（PWV）及动态动脉硬化指数（AASI）进行分析。目前，在临床工作中多应用AASI 分析高血压严重程度，而在高血压治疗效果的监测中有待进一步推广与应用。

3.3 靶器官结构损伤 靶器官结构损伤往往发生于动脉血管壁功能改变之后。LVH 被认为是高血压相关心血管损害的首要标志之一，而LVH 常通过左心室质量指数（LVMi）进行分析，＞38.6 g/m2则为LVM，若大于51 g/m2则为严重LVH。研究显示，肥胖合并高血压儿童发生左室壁增厚的可能性高于血压正常儿童[25]。然而，LVMi 对于向心性左心室肥厚的诊断具有一定局限性，同时，对调查人群的身高分布也具有一定依赖性[24]。

近年来，CIMT 的测量在评估心血管系统结构损伤中得到广泛应用。大量研究证实，儿童原发性高血压的早期血管结构改变可表现为CIMT 增加。虽然，肥胖、高脂血症等因素也可造成血管结构改变，但Lande 等[26]研究表明，儿童高血压患儿CIMT 增加是独立于肥胖而存在的。

3.4 肾脏损害 对于儿童原发性高血压造成肾脏损害的报道相对较少。肾脏损害，甚至慢性肾衰竭与肥胖、血脂异常、高血压、糖尿病等多种因素相关[26]。Lubrano 等[27]研究表明，仅轻度的血压增高即可发生肾小球滤过率下降及尿蛋白增加。

3.5 认知能力改变 长期持续高血压将导致认知能力受损，甚至痴呆。大多数血压高于90th 的儿童在认知能力筛查试验中的表现不如血压正常儿童。也有研究表明，肥胖儿童高血压患儿存在更多的内化行为问题，且长期高血压患儿执行能力评分也较血压控制良好的患儿低[28]。

4 儿童高血压的治疗

对于儿童高血压主张及早、有效的治疗，治疗措施包括非药物治疗、药物治疗和外科治疗。目前主要参考2004 年美国少年、儿童高血压教育计划高血压工作组对儿童高血压的治疗建议[2]，故本文不再详述。

综上所述，随着儿童高血压问题越来越被医务工作者所重视，所检出的儿童高血压患儿也在增多。遗传、肥胖、炎症状态、高尿酸血症及食盐摄入对儿童高血压均会产生影响。儿童高血压患病率的上升不仅会导致数年后成人高血压患病率的上升，更可能出现相关并发症患病率、病死率的大幅增加。因此，在儿童高血压造成靶器官损害之前，早期诊断、采取有效的防治措施，使儿童高血压得到有效控制十分重要。

[1] Rosner B，Cook NR，Daniels S，et al.Childhood blood pressure trends and risk factors for high blood pressure：the NHANES experience 1988-2008[J].Hypertension，2013，62（2）：247-254.

[2] National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents.The fourth report on the diagnosis，evaluation，and treatment of high blood pressure in children and adolescents[J]. Pediatrics，2004，114（2 Suppl 4th Report）：555-576.

[3] Huang Y，Wang S，Cai X，et al. Prehypertension and incidence of cardiovascular disease：a meta-analysis[J]. BMC Med，2013，11：177.

[4] Hansen ML，Gunn PW，Kaelber DC. Underdiagnosis of hypertension in children and adolescents[J]. JAMA，2007，298（8）：874-879.

[5] Spagnolo A，Giussani M，Ambruzzi AM，et al. Focus on prevention，diagnosis and treatment of hypertension in children and adolescents[J].Ital J Pediatr，2013，39：20.

[6] Kaelber DC，Pickett F.Simple table to identify children and adolescents needing further evaluation of blood pressure[J].Pediatrics，2009，123（6）：e972-974.

[7] 米杰，王天有，孟玲慧，等. 中国儿童青少年血压参照标准的研究制定[J]. 中国循证儿科杂志，2010，5（1）：4-14.

[8] Kristjansson K，Manolescu A，Kristinsson A，et al.Linkage of essential hypertension to chromosome 18q[J].Hypertension，2002，39（6）：1044-1049.

[9] 程红，闫银坤，段佳丽，等. 儿童肥胖对高血压发病率影响的随访研究[J]. 中华预防医学杂志，2011，45（8）：696-701.

[10] 许睿玮，严恺，严卫丽. 中国儿童原发性高血压影响因素的Meta 分析[J]. 中国循证儿科杂志，2012，7（3）：161-166.

[11] Cottone S，Mulè G，Nardi E，et al.Relation of C-reactive protein to oxidative stress and to endothelial activation in essential hypertension[J].Am J Hypertens，2006，19（3）：313-318.

[12] Syrenicz A，Garanty-Bogacka B，Syrenicz M，et al. Relation of low-grade inflammation and endothelial activation to blood pressure in obese children and adolescents[J].Neurol Endocrinol Lett，2006，27（4）：459-464.

[13] 沙文彪，沈进进，明恒泰，等. 钠钾饮食干预对人体血压的影响[J]. 江苏预防医学，2011，22（6）：38-39.

[14] Susic D，Frohlich ED. Salt consumption and cardiovascular，renal，and hypertensive diseases：clinical and mechanistic aspects[J].Curr Opin Lipidol，2012，23（1）：11-16.

[15] Middeke M.Salt consumption and cardiovascular risk：a plea for salt reduction[J].Internist （Berl），2012，53（1）：14-19.

[16] Tzemos N，Lim PO，Wong S，et al.Adverse cardiovascular effects of acute salt loading in young normotensive individuals[J]. Hypertension，2008，51（6）：1525-1530.

[17] 农惠珍.88 例高血压患者的膳食情况调查[J]. 求医问药：下半月刊，2013，11（7）：97-98.

[18] 李瑶鑫，杨靖. 高尿酸血症与高血压颈动脉粥样硬化关系的研究概述[J]. 广西中医学院学报，2011，14（2）：70-72.

[19] Litwin M，Niemirska A，Sladowska J，et al. Left ventricular hypertrophy and arterial wall thickening in children with essential hypertension[J].Pediatr Nephrol，2006，21（6）：811-819.

[20] 曾建辉，杨冬梅，陈宇，等. 降尿酸治疗对高血压并高尿酸血症血压的影响[J]. 西南军医，2011，12（5）：789-791.

[21] 梁亚军，米杰. 儿童期高血压预测成年高血压及靶器官损害的前瞻性研究[D]. 北京：北京协和医学院，中国医学科学院，2011.

[22] Li Z，Snieder H，Harshfield GA，et al. A 15-year longitudinal study on ambulatory blood pressure tracking from childhood to early adulthood[J].Hypertens Res，2009，32（5）：404-410.

[23] Aggoun Y，Farpour-Lambert NJ，Marchand LM，et al. Impaired endothelial and smooth muscle functions and arterial stiffness appear before puberty in obese children and are associated with elevated ambulatory blood pressure[J]. Eur Heart J，2008，29（6）：792-799.

[24] 张玲玉，谢良地.原发性高血压患者血管舒张功能、CA-IMT与LVMI 的关系[D]. 福州：福建医科大学，2011.

[25] 李娜，穆亚平，刘立旻，等. 肥胖儿童高血压和心脏损害发生率的临床研究[J]. 中国小儿急救医学，2013，20（4）：395-397.

[26] Lande MB，Carson NL，Roy J，et al. Effects of childhood primary hypertension on carotid intima media thickness：a matched controlled study[J].Hypertension，2006，48（1）：40-44.

[27] Lubrano R，Travasso E，Raggi C，et al. Blood pressure load，proteinuria and renal function in pre-hypertensive children[J]. Pediatr Nephrol，2009，24（4）：823-831.

[28] Lande MB，Adams H，Falkner B，et al. Parental assessments of internalizing and externalizing behavior and executive function in children with primary hypertension[J]. J Pediatr，2009，154（2）：207-212.